科學家可能發現了乙型肝炎病毒（HBV）的致命弱點
乙型肝炎病毒（HBV）感染了約2.96 億人，並導致肝硬化或癌症，帶來了嚴重的死亡威脅，它的目標是肝臟，最初幾乎沒有症狀。最近的研究揭示了乙型肝炎病毒聚合酶蛋白的新機制，這可能會帶來創新的治療方法，有可能超越目前只能控制但不能根除感染的療法的限制。
乙型肝炎病毒（HBV）微小、危險、傳染性強。它慢性感染約2.96 億人，每年奪走約100 萬人的生命。這種難以捉摸的病毒主要針對肝臟，在導致肝硬化或癌症之前往往沒有任何症狀。
大多數治療方法都試圖抑制病毒的聚合酶（pol）蛋白。但這些治療都是終身的，無法根治。現在，洛克菲勒大學查爾斯-M-賴斯實驗室的研究人員揭示了前所未見的機制，這可能會帶來治療乙型肝炎病毒的新方法。他們在《細胞》（Cell）雜誌上發表了這項研究成果。
「目前的抑制劑可以減輕感染，但無法根除感染，」萊斯大學病毒學和傳染病實驗室研究助理教授、論文資深作者比爾-施耐德（Bill Schneider）說。 “基礎科學可以提供新的見解，並帶來不同的策略。這就是我們重新回到繪圖板上，進一步了解這種病毒的原因”。
HBV 基因組異常保守，超過一半的基因組包含重疊閱讀框架，即核苷酸編碼多種蛋白質的區域。由於其中一個閱讀框架內的單一突變會導致另一個閱讀框架發生變化，因此病毒必須嚴格控制這些錯綜複雜的區域，以防止潛在的災難性影響。
然而，HBV 顯然有足夠的靈活性來適應新的環境和宿主。施耐德說：”它在人類中是一種非常成功的病毒，它的近親會感染各種鳥類和哺乳動物。”
人們對HBV 如何在基因的剛性和靈活性之間取得微妙的平衡一直知之甚少，因為這些重疊的框架很難區分開來。它們的集體作用掩蓋了單一蛋白質的機制。
在HBV 複製過程中發揮重要作用的pol 蛋白一直是研究人員的焦點。它是一種多用途分子，其重要性體現在它的體積上；它比其他病毒蛋白大得多，包裹著三分之二的HBV 循環基因組，與其他三種蛋白質共享一個重疊閱讀框。
為了更了解其動態成分，萊斯的研究小組採用了他們去年開發的一種新方法，將RNA送入培養細胞以產生病毒DNA、蛋白質和其他產物。這種方法使他們能夠解除或分離重疊閱讀框中蛋白質的功能，從而更清楚地了解Pol。
“想像一下，兩張不同文字的透明紙疊在一起。如果你能取下其中的一張，就會更容易閱讀，”施耐德說。 “這就是我們的RNA 傳輸系統所能做到的。”
接下來，他們使用了深度突變掃描–一種可以揭示數以萬計的蛋白質變體的機制和行為的高通量方法。他們利用這種方法測試了pol 蛋白質中幾乎所有可能的變體，並了解了它對每種變化的反應。
他們的第一個意外發現是，Pol 蛋白的末端對名為脯胺酸的胺基酸有嚴格要求。核醣體是製造蛋白質的分子機器，它沿著信使RNA 分子的長度行進，並將程式碼翻譯成胺基酸鏈。連續出現多個脯胺酸會讓核醣體停滯不前。當核醣體停在程式碼中的某個特定位置時，就會暫時阻止翻譯。
果然，他們發現，製造pol 蛋白的核醣體在末端前就停止了，蛋白質被拴在核醣體上，就像氣球拴在孩子的手上一樣，”它就是不肯放手。”
研究認為，這種停滯可能使蛋白質有時間正確折疊以完成其工作，更重要的是，增加了它與正確的RNA（即編碼它的RNA）結合的機會。只有這樣，蛋白質才會被釋放出來。
人們早就知道，pol 蛋白更喜歡反向轉錄它所來自的RNA（稱為順式偏好），而不是尋找另一種RNA 進行複製，但它是如何透過核醣體停滯來實現這一點的，直到現在人們還不得而知。
這個過程可能是pol 蛋白只傳播經過驗證的RNA 的一種方式–這也是”如果壞了，就不要複製”的一個例子。也可能是為了提高效率。
他說：”Pol 蛋白的製造數量並不多，因此病毒希望確保當製造出一種蛋白質時，它能發揮其作用。系鏈機制的順式選擇可能有助於確保蛋白質不會在細胞中四處遊蕩，尋找其同源的RNA。
在下一階段的研究中，他們將探索如何操縱pol 的順式偏好。一旦了解了一種機制，就有能力擾亂它，並找出後果是什麼。
一種方法是透過突變引發暫停的脯氨酸來防止核醣體停滯。這可能會抑制病毒，並使病毒更難產生抗藥性。
編譯來源：ScitechDaily