David Baker團隊另一個突破：首次利用生成式AI設計出全新抗體
蛋白質設計領域又迎來了一項里程碑式的時刻——「上帝之手」、華盛頓大學生物化學教授David Baker 團隊及其合作者，首次利用生成式人工智慧（AI）技術從零開始設計出了一種新型抗體，將抗體療法推向了一個全新的高度。
根據Nature 報道，這項工作提出了將人工智慧驅動的蛋白質設計帶入價值數千億美元的治療性抗體市場的可能性。
抗體與流感病毒蛋白結合（資料來源：Juan Gaertner/Science Photo Library）
相關研究論文以「Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies」為題，已發表在預印本網站bioRxiv 上。
英國牛津大學免疫資訊學家Charlotte Deane 評論道：“這是一項非常有前景的研究，它代表了將人工智慧蛋白質設計工具應用於製造新抗體的重要一步。”
讓抗體設計更快、更容易
抗體是一種免疫分子，能強力附著在與疾病相關的蛋白質上，傳統的製造方法包括對動物進行免疫實驗或對大量分子進行篩選，昂貴且費時。
該論文的共同第一作者、華盛頓大學計算生物化學家Nathaniel Bennett 認為，能夠縮短這些昂貴的人工智慧工具有可能「使設計抗體的能力民主化」。
在這項工作中，研究團隊利用RFdiffusion 和RoseTTAFold2 網絡，透過電腦模擬和實驗驗證，成功設計出了全新的抗體VHH（單域抗體；Variable Heavy-chain of Heavy-chain antibodies）。
在整個設計過程中，研究團隊充分考慮了抗體與標靶之間的相互作用，力求達到最優的結合效果。
根據論文描述，RFdiffusion 和RoseTTAFold2 網路在抗體設計中扮演了至關重要的角色，實現了抗體結構的設計和預測，為全新抗體的生成提供了基礎。
其中，RFdiffusion 網路主要用於設計全新的抗體結構，特別是針對特定的抗原表位。它可以根據使用者指定的抗原表位，設計出具有結合能力的抗體結構。
基於AlphaFold2/RF2 的蛋白質骨架，RFdiffusion 網路使用一系列訓練過程來進行蛋白質結構的預測和優化。
在訓練過程中，此網路透過一系列步驟對蛋白質結構進行雜訊處理，並預測去雜訊後的結構。這些步驟使網路能夠學習並優化抗體結構，從而適應特定的抗原表位。
透過訓練和優化過程，該網路能夠產生具有高結合親和力的抗體結構，從而實現對特定抗原的識別和結合。
用於抗體設計的RFdiffusion概述（來源：該論文）
RoseTTAFold2 網路則主要用於預測抗體結構，特別是在抗體-抗原複合物中的抗體結構。它能夠幫助驗證所設計的抗體結構與抗原的結合模式是否符合預期。
基於Transformer 神經網路架構，RoseTTAFold2 網路使用大量的蛋白質結構資料進行訓練。它透過對蛋白質序列進行序列到序列的預測，從而得到全新的蛋白質3D 結構。
經過微調的RoseTTAFold2能夠區分真正的複合物和誘餌複合物（資料來源：該論文）
微調後的RoseTTAFold2與IgFold在抗體單體預測方面的比較（資料來源：該論文）
透過對設計的抗體結構進行預測，研究團隊可以更了解抗體與抗原之間的相互作用，並驗證設計的合理性和有效性。
整體上，透過設計和預測抗體結構，RFdiffusion 和RoseTTAFold2 網路為全新抗體的創新和驗證提供了重要支持。
人工智慧設計的抗體，能用嗎？
利用這種方法，研究團隊設計出了數千種抗體，這些抗體能辨識幾種細菌和病毒蛋白質（例如流感病毒用來入侵細胞的蛋白質）的特定區域以及一種抗癌藥物標靶。
然後，他們在實驗室中製作了這些設計的一個子集，並測試了這些分子是否能與正確的目標結合，進而驗證了抗體卓越的有效性。
例如，表面等離子共振（SPR）等技術，可以驗證VHH 與目標抗原的結合能力。實驗結果顯示，設計的VHH 能夠與目標抗原特異性結合，並表現出一定的結合親和力。
另外，X 射線晶體學或/和冷凍電鏡技術，可以解析VHH 與目標抗原的複合物結構。結構解析結果顯示，設計的VHH 與目標抗原形成特定的結合模式，VHH 的關鍵殘基與抗原表位發生特異性相互作用，進一步證明了設計的抗體具有與目標抗原結合的能力。
最後，透過SPR 等技術，研究團隊對VHH 與目標抗原的結合親和力進行了驗證。結果顯示，設計的VHH 與目標抗原之間存在一定的結合親和力，其親和力值反映了兩者之間的結合強度和穩定性。
以上這些結果，為設計的抗體的進一步應用和開發提供了重要的實驗基礎和支持。
然而，該研究也存在一些限制。首先，設計的VHH 在結合親和力和特異性方面仍有待進一步優化和提高；其次，設計的VHH 主要針對單一抗原進行了驗證，對於多種抗原或複雜疾病的治療效果尚待驗證；另外，抗體的免疫原性、穩定性和生產成本等方面也需要進一步研究解決。
蛋白質設計，充滿無限可能
近年來，David Baker 團隊致力於蛋白質設計研究，且成果顯著。
圖｜David Baker
2021 年8 月，團隊研發出了一款完全免費的、新的深度學習工具RoseTTAFold，不僅擁有媲美AlphaFold2 的蛋白質結構預測超高準確度，而且更快、所需電腦處理能力更低。
2021 年11 月，團隊進一步將AlphaFold 2 與RoseTTAFold 結合，成功用於蛋白質-蛋白質複合物結構的預測。
去年4 月，他們在一篇發表在Science 上的論文中，介紹如何利用強化學習設計新型蛋白質設計軟體，由此方法合成的蛋白質能更有效地在小鼠體內產生有用抗體。他們稱，這項突破將會在疫苗領域有所貢獻。
去年7 月，他們開發了一個人工智慧蛋白質結構預測系統RoseTTAFold，表示可與AlphaFold 媲美，不僅可以預測蛋白質結構，還能預測蛋白質複合物結構。隨後，他們也公開了RFdiffusion 的雲端版本，將客製化蛋白質帶入了主流科學研究界。
去年12 月，團隊在Nature 上發表論文，展示了人工智慧技術能夠從頭設計高親和力的蛋白，這讓科學家更有可能創造出更便宜的抗體替代品，用於疾病檢測和治療。
好的科學研究，不只需要過硬的技術，也同樣需要豐富的想像。
未來，抗體及蛋白質設計領域或將充滿無限可能，為人類健康和醫學治療帶來新的希望。
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