一項新的研究首次解決了關於存在於半數人類癌症中的變異蛋白質如何驅動腫瘤生長的爭論。這項發現不僅有助於重新思考治療癌症的方法，也可能帶來新的改良療法。正常情況下，TP53 基因提供製造p53 蛋白的指令，而p53 蛋白在修復或（如果無法修復）破壞受損細胞DNA 方面起著關鍵作用。它是一種腫瘤抑制因子，能調節細胞分裂，防止細胞增生太快或失控。

一半的人類癌症都存在p53 突變，環境因素（如暴露於紫外線輻射）或遺傳因素都可能引發這種突變。然而，關於突變是導致p53 功能缺失還是功能增益，人們的觀點不一。功能缺失意味著這種蛋白質無法調節細胞的反應，從而阻止腫瘤的發展和生長；而功能增益則會導致一種超強的蛋白質，幫助癌細胞存活和增殖。

在一項新的研究中，來自澳洲沃爾特-伊萊扎-霍爾研究所（WEHI）的研究人員與義大利特倫託大學合作，解決了這一爭論，首次發現了突變p53 蛋白的哪些特徵對推動癌症生長至關重要。

這項研究的共同通訊作者傑瑪-凱利（Gemma Kelly）說：「縱觀人類所有的癌症，大約有50%的癌症都存在p53 突變。特定的癌症，如胰腺癌、肺癌和乳腺癌，通常都存在這些蛋白質的缺陷。我們的發現改變了我們對這些突變的理解，有助於重新思考如何在開發新的癌症治療方法時針對這些突變進行治療。”

研究人員利用CRISPR/Cas9技術從基因上滅活了12個不同的突變TP53基因，據報道，這些基因在人類癌細胞系中產生了功能增益活性。他們發現，移除突變p53 對所測試的癌細胞系的體外存活或增殖沒有影響。它也沒有影響粒線體的含量或活性，或細胞內活性氧（ROS）的水平；細胞代謝增加和細胞內ROS水平升高是癌症的特徵。

據報導，突變p53 的功能增益效應有助於癌細胞適應缺乏營養等壓力，或對抗癌藥物產生抗藥性。當研究人員讓TP53缺失的細胞缺乏營養，並讓它們接觸各種化療藥物時，他們觀察到突變p53的持續表達並不是癌細胞適應的必要條件。

免疫缺陷小鼠被認為是研究人類腫瘤生長的黃金標準模型，他們在免疫缺陷小鼠體內異種移植人類和小鼠癌細胞係以及患者結腸癌衍生的器官組織後發現，去除突變的p53並不會影響腫瘤的生長或轉移。此外，在臨床前模型中，恢復p53 蛋白變異後喪失的正常功能可減少癌症生長。

凱利說：”我們的研究提供了第一個證據，表明影響癌症生長的實際上是功能缺失。我們沒有發現功能增益有助於癌症生長的證據。”

為了擴大研究範圍，研究人員挖掘了”癌症依賴性圖譜”（DepMap）中的數據，該圖譜是一個正在進行的識別癌症相關基因的項目，研究了刪除突變型TP53對391種不同類型人類癌細胞系的生長和存活的影響。結果”明確無誤”地顯示，刪除突變體TP53 不會影響任何癌細胞株的生長。

研究的第一作者王子路說：”有了這些工具，我可以評估157種不同的p53突變。我所研究的突變基本上至少占到存在p53缺陷的人類癌症的90%，這將為開發新的抗癌策略提供至關重要的啟示”。

研究人員說，他們的發現可以避免數億美元浪費在開發無效藥物上。

該研究的另一位通訊作者安德烈亞斯-斯特拉瑟（Andreas Strasser）說：「目前正在進行的研究致力於找到第一種針對功能增益性狀的治療方法。我們的研究結果表明，這一治療途徑沒有進一步的價值，重點需要轉移到恢復突變蛋白喪失的功能和正常的腫瘤抑制能力。”

這項研究發表在《癌症發現》（Cancer Discovery）雜誌。