透過對實驗室培育的微型大腦和小鼠進行實驗，研究人員發現，SARS-CoV-19 感染會導致”殭屍”細胞積聚，造成與Long-COVID-19 相關的大腦早衰（有人稱“腦霧” ），研究人員也找到了可以逆轉這種與病毒相關的早衰的藥物。

研究人員利用實驗室培育的腦器官（如圖所示）來確定逆轉由COVID-19 感染引起的大腦早衰的藥物

雖然SARS-CoV-2 主要是一種呼吸道病毒病原體，但它在急性期後也會產生一系列神經系統併發症。Long-COVID 通常與認知障礙或腦霧有關，是一種值得注意的併發症，有大量證據表明COVID-19 患者的大腦結構發生了顯著變化。

雖然衰老細胞或”殭屍”細胞–停止分裂的細胞在神經退化性疾病和衰老過程中出現的認知能力下降中的作用得到了研究的支持，但它們對與COVID-19 相關的大腦衰老的貢獻尚不清楚。這促使昆士蘭大學（UQ）澳洲生物工程與奈米技術研究所（AIBN）的研究人員研究不同的SARS-CoV-2變體對腦組織的影響，並尋找可能逆轉此過程的藥物。

“我們發現COVID-19會加速’殭屍’或衰老細胞的出現，隨著年齡的增長，這些細胞會自然地在大腦中逐漸積累，”該研究的第一作者和通訊作者胡利奧-阿瓜多說。”眾所周知，老化細胞會導致組織發炎和退化，使患者出現認知障礙，如腦霧和記憶力減退。”

研究人員假設，SARS-CoV-2誘導的大腦老化與病毒在急性期的神經發炎效應有關。為了驗證他們的假設，研究人員分析了因嚴重的COVID-19 或非感染性、非神經系統原因死亡的患者的大腦。他們發現，與對照組相比，COVID-19 患者大腦中p16 蛋白陽性細胞的數量增加了七倍以上。細胞老化通常以p16 的表達為特徵，研究結果表明，SARS-CoV-2 有可能引發細胞衰老，從而導致認知能力下降，並加速與Long-COVID 相關的神經退化過程。

研究人員隨後用胚胎幹細胞生成了腦器官組織（實驗室製造的微型腦模型），並對器官組織進行了八個月的生理老化，然後測試了衰老劑或清除衰老細胞的藥物的療效。

阿瓜多說：”我們用腦器官組織篩選一系列治療藥物，尋找能夠清除老化細胞的藥物。”

他們發現了四種能選擇性消除老化細胞的藥物：Navitoclax、ABT-737、漆黃素以及達沙替尼和槲皮素的組合（D+Q）。Navitoclax 和ABT-737 可抑制Bcl-2 蛋白，進而誘導老化細胞凋亡或程序性細胞死亡。漆黃素和D+Q 可透過血腦屏障，清除大腦中的老化細胞。將老化的器官組織暴露於兩種劑量（每兩週一次）的Navitoclax、ABT-737或D+Q，然後對它們進行大量RNA定序分析。

人類幹細胞衍生的腦器質性組織使研究人員能夠進行在人類受試者身上難以進行的倫理和實際實驗。

與Navitoclax和ABT-737相比，D+Q的作用範圍更廣，可減輕細胞老化所特有的多種促發炎路徑。除了作為老化劑，D+Q 還能使九個月大的器官組織的基因表現年齡恢復到與八個月大的器官組織相當的水平。D+Q治療引起的基因表現變化與熱量限制等延長壽命幹預措施的特徵呈正相關，這表明​​該藥物在針對細胞衰老方面具有促進健康的作用。簡而言之，這種療法使器官組織的腦組織重新煥發青春。

除了正常的腦衰老外，研究人員還用SARS-CoV-2的變種感染了腦器官組織，發現它們導致細胞老化顯著增加，尤其是Delta變種。用老化劑處理受感染的有機體後，SARS-CoV-2病毒RNA的表達明顯減少。

研究人員隨後對感染了SARS-CoV-2 Delta變異體的小鼠進行了實驗。與對照組相比，使用漆黃素或D+Q治療後，小鼠的存活率明顯提高，中位數壽命延長了60%。所有老化幹預措施都顯著減少了與COVID 相關的疾病特徵，尤其是在D+Q 治療組，包括減少p16 和促炎細胞因子。與類器官實驗一樣，研究人員發現，與未接受治療的小鼠相比，接受老化劑治療的小鼠病毒基因表現顯著降低，感染小鼠的衰老基因表現降低到與未感染大腦相當的水平。

阿瓜多說：”還需要更多的研究來充分了解其中的機制，但這項研究標誌著我們在了解病毒感染、衰老和神經健康之間錯綜複雜的關係方面邁出了重要一步。從長遠來看，我們可以期待這些藥物被廣泛用於治療由COVID-19等病毒感染引起的持續性急性感染後綜合症”。

研究人員說，使用腦器官組織使他們能夠進行在人類受試者身上實際上很難進行的倫理研究，同樣的方法也可用於研究其他與老化相關的神經退化性疾病。

這項研究的共同作者之一恩斯特-沃爾維唐（Ernst Wolvetang）說：”我們的研究很好地展示了人腦模型如何加速治療藥物的臨床前篩選–同時也向無動物試驗邁進–並可能產生全球性影響。同樣的藥物篩選方法也有助於阿茲海默症的研究，以及一系列以老化為驅動因素的神經退化性疾病的研究。”

這項研究發表在《自然-老化》（Nature Aging）雜誌。