一個國際科學家小組發現了小膠質細胞在人類早期大腦發育過程中的重要角色。透過將小膠質細胞納入實驗室培育的腦器官組織，科學家們得以模擬發育中的人腦內的複雜環境，從而了解小膠質細胞如何影響腦細胞的生長和發育。科學家發現，小膠質細胞在調節大腦中成為神經元的細胞數量方面起著至關重要的作用，這加深了我們對大腦發育和疾病的理解。

研究人員透過研究實驗室培育的腦器官組織，發現了小膠質細胞在大腦發育過程中的重要角色。這項研究的重點是小膠質細胞對膽固醇的調節，它為大腦生長和治療神經系統疾病的潛在方法提供了新的視角。(實驗室培育的微型腦器官模型的藝術家概念圖）。

這項研究標誌著人類腦器官組織的發展實現了重大飛躍，並有可能極大地影響我們對大腦發育和疾病的理解。這項題為”iPS細胞衍生的小膠質細胞透過膽固醇轉移促進大腦類器官成熟”的研究於2023年11月1日發表在《自然》（Nature）雜誌上。

類器官研究的突破

為了研究小膠質細胞在人類早期大腦發育中的關鍵作用，弗洛倫特-金豪斯（Florent Ginhoux）教授領導的A*STAR新加坡免疫學網絡（SIgN）的科學家們利用尖端技術，在實驗室中創造了被稱為類器官（organoids）的類腦結構，也被稱為”迷你大腦”。這些大腦有機體與人類大腦的發育非常相似。然而，先前的模型缺乏小膠質細胞，而小膠質細胞是大腦早期發育的關鍵組成部分。

標有粒線體（黃色）、細胞核（洋紅色）和肌動蛋白絲（青色）的人類幹細胞衍生小膠質細胞的超解析度影像。這些小膠質細胞有助於人類大腦類器官模型中神經元的成熟。來源：A*STAR 的SIgN

為了彌補這一差距，A*STAR的研究人員設計了一種獨特的方案，引入由用於創建腦器官模型的相同人類幹細胞生成的小膠質細胞。這些引入的細胞不僅表現得像真正的小膠質細胞，而且還影響了有機體內其他腦細胞的發展。

蛋白質體分析和膽固醇的作用

A*STAR分子與細胞生物學研究所（IMCB）的拉多斯瓦夫-索博塔（Radoslaw Sobota）博士和他在新加坡質譜國家實驗室（SingMass National Laboratory for Mass Spectrometry）的團隊採用最先進的定量蛋白質體學方法來揭示蛋白質的變化。他們的分析為了解有機體的蛋白質組成提供了重要依據，進一步證實了研究結果。

這項研究的與眾不同之處在於發現了小膠質細胞與其他腦細胞相互作用的獨特途徑。研究發現，小膠質細胞在調節大腦中膽固醇水平方面起著至關重要的作用。研究發現，小膠質細胞樣細胞含有含有膽固醇的脂滴，這些脂滴被釋放出來，並被器官組織中其他發育中的腦細胞吸收。這種膽固醇交換被證明能顯著促進這些腦細胞，尤其是其祖細胞的生長和發育。

膽固醇在大腦中含量豐富，約佔人體總膽固醇含量的25%。膽固醇對神經元的結構和功能至關重要。膽固醇代謝異常與多種神經系統疾病有關，包括阿茲海默症和帕金森氏症。

為了研究脂質在大腦發育和疾病中的作用，馬庫斯-溫克（Markus Wenk）教授領導的新加坡國立大學醫學院（NUS Medicine）生物化學系的研究人員承擔了數據收集的重要任務，特別是在脂質組學領域，以便對含有小膠質細胞的大腦有機體內的脂質組成和動態有寶貴的見解。

洞察腦細胞的生長與發育

利用這些訊息，由Veronique Angeli 副教授領導的新加坡國立大學醫學部微生物學與免疫學系的另一個研究小組發現，膽固醇會影響人腦模型中年輕腦細胞的生長和發育。小膠質細胞使用一種特殊的蛋白質來釋放膽固醇，當這個過程被阻斷時，就會導致類器官細胞生長得更多，從而形成更大的大腦模型。

「人們一直都知道小膠質細胞是大腦發育的關鍵，但對它們的確切作用仍然知之甚少。我們微生物學和免疫學系團隊的這一發現尤其具有影響力，因為我們終於了解了膽固醇是如何運輸的。”新加坡國立大學醫學部免疫學轉化研究計畫主任Veronique 副教授補充說：”我們下一步的重點將是研究如何調節膽固醇的釋放，以優化大腦發育，減緩或預防神經系統疾病的發生。”

分子交互作用的全面分析

薩里大學的奧利維爾-塞克斯（Olivier Cexus）博士曾就職於A*STAR，他利用蛋白質組和脂質組分析，逐步破解了大腦有機體內複雜的分子相互作用。這為我們深入了解大腦發育過程中的新陳代謝相互關係以及對疾病的潛在影響提供了寶貴的資料。

這些共同努力有助於加深我們對小膠質細胞的作用、腦器官內的分子成分及其對人類健康的影響的理解。

結論和未來影響

研究的主要作者、A*STAR SIgN高級首席研究員Florent Ginhoux教授說：「了解小膠質細胞在大腦發育和功能中的複雜作用是一個活躍的研究領域。我們的研究結果不僅促進了我們對人類大腦發育的了解，還有可能影響我們對大腦疾病的認識。這為未來研究神經發育疾病和潛在療法開闢了新的可能性”。

這項研究的合著者、KK 婦女兒童醫院生殖醫學部高級顧問、國家醫學研究委員會高級臨床科學家傑瑞-陳（Jerry Chan）教授補充說：”目前缺乏研究小膠質細胞如何與發育中的大腦相互作用的工具。這阻礙了人們對小膠質細胞相關疾病的了解，而這些疾病在自閉症、精神分裂症以及阿茲海默症和帕金森氏症等神經退化性疾病的早期發展過程中發揮著重要作用。利用同源多能幹細胞培育出這些新型小膠質細胞相關腦器官組織，使我們有機會研究小膠質細胞和神經元在大腦早期發育過程中的複雜相互作用。因此，這可能使我們能夠研究小膠質細胞在疾病環境中的作用，並提出及時開發新療法的方法”。