加州大學舊金山分校的研究人員發現，感染COVID-19 病毒後沒有出現症狀的人往往帶有HLA-B*15:01 基因突變。這種基因突變能使人們對病毒產生更有效的免疫反應。這些發現來自於一項涉及美國國家骨髓捐贈計劃的研究，深入揭示了無症狀COVID-19 的基因基礎，並為疫苗和藥物開發提供了潛在的新方法。

科學家發現了一種與無症狀COVID-19病例有關的基因變異–HLA-B*15:01，這為新的治療方法和疫苗開闢了潛在的途徑。

感染COVID-19 但從未出現症狀的人–即所謂的”超級躲避者”–可能有一張基因王牌。根據加州大學舊金山分校研究人員領導的一項新研究，他們攜帶特定基因變異的幾率是出現症狀者的兩倍多，而這種基因變異有助於他們消除病毒。

該論文最近發表在《自然》（Nature）雜誌上，首次證明了無症狀SARS-CoV-2 的遺傳基礎。這項研究有助於解開為什麼有些人會感染COVID-19 而不發病的謎團。

HLA 基因變異的作用

秘密在於人類白血球抗原（HLA），即向免疫系統發出訊號的蛋白質標記。編碼HLA 的一個基因發生變異，似乎有助於殺死病毒的T 細胞識別SARS-CoV-2 並發動閃電式攻擊。一些攜帶這種變異基因的人的T 細胞可以識別這種新型冠狀病毒，即使他們以前從未接觸過這種病毒，這要歸功於它與他們已經知道的季節性感冒病毒的相似性。這項發現為藥物和疫苗找到了新的標靶。

勝肽NQK-Q8（淺色）是SARS-CoV-2 的一種尖峰蛋白，病毒利用它進入細胞，它與HLA-B*15:01 溝（橘色）結合。插圖是根據奧古斯託等人在2023 年發表的HLA-B*15:01 與SARS-CoV-2 病毒尖峰衍生勝肽NQKLIANQF 複合物的晶體結構（PDB 條目- 8ELH）（《自然》）。圖片來源：André Luiz Lourenço

該研究的首席研究員、加州大學舊金山分校威爾神經科學研究所（Weill Institute for Neurosciences）成員、神經病學、流行病學和生物統計學教授吉爾-霍倫巴赫（Jill Hollenbach）博士解釋說：”如果你有一支能夠及早識別敵人的軍隊，那將是一個巨大的優勢。這就好比有了做好戰鬥準備的士兵，他們已經知道要尋找什麼，知道這些都是壞人”。

HLA-B*15:01突變的流行與影響

HLA-B*15:01突變非常普遍，在研究族群中約有10%的人攜帶這種突變。它並不能阻止病毒感染細胞，反而會阻止人們出現任何症狀。這包括流鼻涕，甚至是幾乎不明顯的喉嚨痛。

加州大學舊金山分校的研究人員發現，在感染後仍無症狀的研究人群中，有20%的人攜帶至少一個HLA-B*15:01變體拷貝，而在報告有症狀的人群中，這一比例僅9%。攜帶兩個變異體拷貝的人避免生病的幾率要大得多，是攜帶者的八倍多​​。

研究人員很早就懷疑HLA 與此有關，幸運的是，全國登記冊中包含了他們正在尋找的數據。全國骨髓捐贈者計劃/Be The Match 是美國最大的HLA 類型志願捐贈者登記處，它為捐贈者和需要骨髓移植的人牽線搭橋。

但他們仍需要了解捐贈者對COVID-19 的抵抗情況。於是，他們求助於加州大學舊金山分校開發的一款名為COVID-19 公民科學研究的行動應用程式。他們招募了近3 萬人，這些人也在骨髓登記冊中，並在大流行的第一年進行了追蹤。當時，疫苗尚未問世，許多人因工作需求或在可能暴露的情況下接受了常規COVID 檢測。

加州大學舊金山分校流行病學和生物統計學教授、醫學博士、公共衛生碩士馬克-普萊徹（Mark Pletcher）說：「我們並沒有打算研究遺傳學，但我們很高興看到我們與霍倫巴赫博士和國家骨髓捐贈計劃的多學科合作取得了這一成果。”

樣本限制和研究結果

主要研究群體僅限於那些自我認同為白人的人，因為最終的研究受訪者中沒有足夠的其他民族和種族群體的人可供分析。

研究人員確定了1428 名未接種疫苗的捐贈者，他們在2020 年2 月至2021 年4 月底期間檢測結果呈陽性，當時疫苗還未廣泛上市，檢測結果還需要很多天才能出來。

其中，136 人在檢測結果呈陽性前後至少兩週內沒有任何症狀。只有一種HLA變異–HLA-B*15:01–與無症狀COVID-19感染有很強的相關性，而且這種情況在兩個獨立的隊列中都得到了證實。重症COVID-19感染的風險因素，如年齡較大、超重和患有糖尿病等慢性疾病，似乎與無症狀感染者無關。

國家骨髓捐贈計劃/Be The Match研究副總裁馬丁-邁爾斯（Martin Maiers）說：”我們很榮幸能合作開展研究，這項研究有可能利用長期公共投資建立國家登記處，幫助治療疾病，提高我們避免未來流行病的能力。”

了解免疫反應

為了弄清楚HLA-B15 是如何消滅病毒的，霍倫巴赫團隊與澳洲拉籌伯大學的研究人員進行了合作。他們研究了T 細胞記憶的概念，即免疫系統如何記憶先前的感染。

研究人員觀察了攜帶HLA-B15但從未接觸過SARS-CoV-2病毒的人的T細胞，發現這些細胞仍然對新型冠狀病毒中名為NQK-Q8肽的一部分有反應。他們的結論是，接觸過一些季節性冠狀病毒（這些冠狀病毒有一個非常相似的勝肽，稱為NQK-A8）的人體內的T細胞能夠迅速識別SARS-CoV-2病毒，並做出更快、更有效的免疫反應。

拉籌伯大學教授兼實驗室主任斯蒂芬妮-格拉斯（Stephanie Gras）說：”透過研究他們的免疫反應，這也許能讓我們找出促進對SARS-CoV-2免疫保護的新方法，從而可用於未來疫苗或藥物的開發。”