中國科學院深圳先進技術研究院（SIAT）的科學家及其合作夥伴設計出一種標靶基因治療方法，可減輕囓齒動物和非人靈長類動物帕金森氏症的主要運動症狀。這項研究最近發表在《細胞》（Cell）雜誌上。帕金森氏症以中腦多巴胺能神經元的喪失為特徵，是老年族群中最常見的神經退化性疾病之一，影響全球600多萬人。

逆行AAV 選擇性地靶向D1-MSN，並透過化學基因調控治療帕金森症狀。資料來源：SIAT

多巴胺受體D1 表現中刺神經元和D2 表現中刺神經元（分別為D1-MSN 和D2-MSN）佔紋狀體神經元的90%。D1-MSN和D2-MSN都接受來自黑質（SNc）的多巴胺能神經支配，但在運動控制中卻扮演相反的角色。

投射到球狀蒼白球內節（GPi）和黑質網狀旁（SNr）的D1-MSN 構成直接路徑並促進運動。相較之下，投射到球狀蒼白球外節（GPe）的D2-MSNs 則構成間接通路，介導運動抑制。

在帕金森氏症中，多巴胺的耗竭會導致直接路徑的低活性和間接路徑的高活性，進而引起各種運動症狀。

目前療法的局限性和新方法

以左旋多巴（L-Dopa）為基礎的治療有助於恢復多巴胺系統的功能，是帕金森氏症的主要治療方法。遺憾的是，幾乎所有長期接受左旋多巴治療的患者都會出現運動併發症（如運動波動和運動障礙）。因此，我們亟需精確、有效率且穩定的治療方法。

由於SNr接受來自D1-MSNs的密集投射，而沒有來自D2-MSNs的投射，研究人員提出，可以透過向SNr注射高效逆向腺相關病毒（AAV）來選擇性標記D1-MSNs，然後透過在逆向AAV中引入神經元活動調節元件來專門操縱D1-MSNs。

為了實現上述目標，他們開發了一種新型AAV 膠囊AAV8R12，用於對紋狀體中的D1-MSN 進行高效逆行標記，還開發了一種新的啟動子G88P2/3/7，具有很強的D1-MSN 活性。這種基因治療策略利用化學效應物rM3Ds 配合全身給藥的活化藥物，能夠特異性活化D1-MSN，進而驅動D1-MSN 介導的直接路徑。

新策略的結果和潛力

在帕金森氏症靈長類動物模型中，應用針對D1-MSN 的特異性迴路方法後，運動遲緩、僵直和震顫等典型運動症狀得到了極大改善。例如，運動遲緩大大減少，震顫完全消失，運動技能得到恢復。

與左旋多巴治療非特異性地活化大腦和周邊器官的多巴胺系統不同，這種新方法精確地操縱了D1-MSN介導的直接路徑。

與左旋多巴治療相比，這種迴路操控基因療法不僅療效顯著，而且起效更快、持續時間更長。與左旋多巴通常6 小時的治療窗口期相比，單次用藥後症狀緩解持續時間超過24 小時。在長期（即超過8 個月）應用基因療法後，左旋多巴治療後出現的運動障礙等運動併發症消失了。

除了顯示出治療帕金森氏症的潛力外，這種操縱迴路的基因療法還為未來開發治療其他腦部疾病的基於迴路的標靶治療策略鋪平了道路。