研究人員發現了K-Ras 蛋白中有助於其在癌細胞增殖中發揮作用的隱藏區域，從而推動了癌症研究。這項發現得益於先進的核磁共振技術，為潛在的藥物開發提供了新的見解，標誌著在對抗癌症的道路上邁出了充滿希望的一步。

俄亥俄州立大學的科學家利用先進的研究技術檢測了一種因危險突變而與人類癌症關係密切的蛋白質的隱藏區域，從而為該蛋白質的研究注入了新的活力。這項研究確定了受有害基因改變影響的區域。Ras 蛋白家族是啟動多種細胞生長、分裂和分化的酶，其基因已被確定為人類最常發生突變的癌症相關基因。本研究的對象K-Ras 蛋白與75% 的Ras 相關癌症有關。

研究人員首次發現了這種蛋白質結構的一部分，而這部分結構以前是標準實驗室工具無法觀察到的，研究人員揭示了與這種蛋白質突變有關的特徵和相互作用，這種突變使細胞處於永久分裂狀態–這是典型的癌症特徵。

研究的資深作者、俄亥俄研究學者、俄亥俄州立大學化學與生物化學教授拉斐爾-布呂施韋勒（Rafael Brüschweiler）說：「我們知道這些突變是一個重大問題：它們會導致死亡。我們知道，結構生物學能為了解這些突變的機制提供獨特的見解，並能促進尋找潛在的治療方法。”

“我們現在對這種蛋白質的作用有了更全面的了解，這意味著我們可以開始考慮如何在它變異後中和它。從這個意義上說，信息就是力量，現在這些信息已經公開，我們和其他研究人員可以利用這些資訊開始假設。”

這項研究最近發表在《自然-結構與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）期刊。

研究方法和結果

儘管已有關於K-Ras及其與細胞健康相關分子的關鍵功能關係的知識，但這種蛋白質一直被認為是”不可藥用的”，因為它的構型- 無論是正常形式還是突變形式都隱藏了其結構中最有希望成為治療標靶的位點。設計這類藥物時需要精確，因為以錯誤的方式乾擾蛋白質可能比突變導致的疾病造成更大的傷害。

“K-Ras是癌症研究的聖杯–可能是全世界研究最多的生物分子之一，因為它在許多癌症中發揮關鍵作用，”Brüschweiler說。”但這也是一個巨大的挑戰。”

2019年，Brüschweiler及其同事報告了一種技術，能夠觀察到移動速度太慢、標準核磁共振（NMR）光譜無法檢測到的蛋白質。一年後，研究團隊決定開始將這些發現應用於尋找K-Ras 的秘密藏身處。

標準核磁共振可以追蹤快速作用的蛋白質，但在較長的運動和相互作用時間尺度上會遇到困難，而用於確定蛋白質結構的X射線晶體學在運動較少和時間較長的情況下效果更好。Brüschweiler 及其同事考慮了K-Ras 的動態特性及其與活性配體（GTP）的相互作用，首先檢測到了來自隱藏區域的微弱訊號，然後優化核磁共振實驗以加強這些訊號。

這項研究揭示了K-Ras 結構中的兩個”開關”區域–有趣的是，這兩個區域都位於發生最危險突變的蛋白質環附近，這在以前是不可見的。研究小組還確定了蛋白質”骨架”的複雜結構動力學行為，它放大了開關附近的其他特徵。Brüschweiler說，骨架對了解蛋白質的結構特性至關重要–從骨架出發，鑑定氨基酸側鏈”相對簡單”。

這些實驗也進一步明確了正常蛋白質與其變異形式的區別： 在正常情況下，K-Ras與兩個夥伴分子中的第一個分子結合時活性更高，並能保持對多種細胞功能的適當控制，包括恢復到非活性狀態。如果發生突變，K-Ras 就會停留在活躍期，永遠不會休息。

「我們需要活躍的細胞，但在某些時候，它們必須停下來。否則，就像在汽車上永遠不要把腳從油門上移開–在某些時候，你需要把腳從油門上移開，因為車速太快了，」他說。”這就是基本問題所在，這些突變會誘導細胞不停地活動。”

有了突變相關開關區域的特徵，研究人員就有了新的藥物標靶，可以在不妨礙K-Ras基本細胞功能的情況下抑制突變。

Brüschweiler說：”開關和開關相互作用的相關區域是新的候選目標，我們現在可以對它們進行前所未有的詳細監測。這可能不會在一夜之間改變世界，但這是有可能影響人類健康的基本新知識。”

Brüschweiler對下一步工作有自己的想法，例如描述現有藥物如何與蛋白質相互作用。他的團隊和其他人未來的工作將得到一台磁場為1.2 千兆赫的新型NMR 儀器的支持，這將是美國最強大的NMR 儀器，該儀器剛剛運抵俄亥俄州立大學，Brüschweiler 是俄亥俄州立大學國家網關超高場NMR 中心的首席研究員。該中心於2019 年獲得了美國國家科學基金會1,760 萬美元的資助，該基金會也為這項新研究提供了支持。