用氮原子取代碳原子的方法一直是”願望清單之首”。多年來，如果你問從事新藥研發的人員他們的願望是什麼，他們的清單中排在最前面的一定是有一種方法可以輕鬆地用氮原子取代分子中的碳原子。但是，芝加哥大學化學家在《科學》和《自然》雜誌上發表的兩項研究提供了兩種新方法來實現這一願望。這些進展可能為更容易的藥物開發鋪平道路。

化學副教授、兩篇論文的資深作者馬克-萊文（Mark Levin）說：「這是我創辦實驗室時試圖解決的重大挑戰問題。我們還沒有完全解決它，但我們已經從這個問題上咬出了兩大口，這些發現為未來奠定了明確的基礎。”

在化學中，一個原子就能使分子發生巨大變化。把一個碳原子換成一個氮原子，藥物分子與其標靶相互作用的方式就會產生巨大變化。例如，它可能使藥物更容易進入大腦，或更不可能在途中抓住錯誤的蛋白質。因此，當科學家在創造新的藥物時，他們往往想嘗試交換一個特定的原子。

問題是，這說來容易做來難。要建構一個分子必須一步一步地進行。如果走到了盡頭，但開始測試時卻發現如果只換一個原子，藥物的效果可能會更好，那麼你就必須回到起點，重新發明整個過程。

左起芝加哥大學化學家Mark Levin、Jisoo Woo 和Tyler Pearson 討論交換分子中氮原子的技術–這是藥物發現化學家經常做的改變。圖片來源：Julia Driscoll

「這需要進行成本效益分析。值得重新開始嗎？」博士後研究員泰勒-皮爾森（Tyler Pearson）解釋說，他是其中一項研究的第一作者。

萊文的實驗室試圖找到新的方法，在不回到起跑線的情況下對分子的骨架進行微小的改變。

在這種情況下，他們想找到一種將碳原子換成氮原子的方法–這是一種在藥物化學中極為常見的特殊交換。”但現有的方法成功率有限。”另一項研究的第一作者、研究生Jisoo Woo 說：”可能會不小心刪除分子中錯誤的碳原子，從而導致分子的其他部分發生偏移。這會對最終分子的工作性能產生巨大影響”。

改變一個原子可能非常有用，但同樣的原理也有它的反面：如果反應產生了哪怕一個意外的副作用，移動了不同的原子，分子就會變得對其預期目的毫無用處。因此，實驗室想出了兩種不同的、互補的方法來解決這個問題。

移除正確的原子

研究生Jisoo Woo 在《自然》（Nature）雜誌上發表的一篇論文中概述了一種方法，這種方法適用於結構中附近已經有一個氮原子的分子。新方法利用臭氧裂開原子環，然後利用第一個氮分子”引導”第二個氮分子進入。

皮爾森在《科學》雜誌上發表的一篇論文介紹了另一種方法，這種方法適用於還沒有氮原子的分子。它可以簡單地移除一個碳原子- 正確的那個，然後用一個氮原子取而代之。科學家說，這兩種方法都還不夠完美。但它們提供了一條前無古人的道路。

萊文說，這些技術很有幫助，因為它們更符合人們在開發新藥時的思考方式。他說：”這有點像用電腦而不是打字機打字。在電腦上打字要容易得多，因為它可以讓你按照自己的思維方式寫作，而這種思維方式並不總是線性的。”

科學家指出，這兩種解決方案都涉及一些偶然性和發明。萊文說：”對我來說，這是一個很好的例子，說明了要想在化學領域取得突破，就需要有創造力。在這兩項研究中，我們都遇到了一些突發事件，讓我們看到了一些不同尋常的東西，這給了我們一個可以開展工作的立足點”。