研究人員在CD95受體上發現了一個重要的表位，它可以觸發程序性細胞死亡，並可能促進癌症治療。這些發現對未來的治療策略至關重要。加州大學戴維斯分校綜合癌症中心的一組研究人員在CD95受體上發現了一個能導致細胞死亡的關鍵抗原決定基（能活化較大蛋白質的蛋白質部分）。這種觸發程序性細胞死亡的新能力可能為改進癌症治療打開大門。

這項研究成果最近發表在《細胞死亡與分化》（Cell Death & Differentiation）期刊。

CD95受體又稱為Fas，通常稱為”死亡受體”。這些蛋白質結構存在於細胞膜內，一旦被激活，就會釋放出導致細胞自毀的訊號。調節Fas也可以將嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法的益處擴大到卵巢癌等實體腫瘤。醫學微生物學和免疫學系副教授、該研究的資深作者喬根德-圖希爾-辛格（Jogender Tushir-Shingh）說：”我們找到了細胞毒性Fas信號以及CAR T細胞旁觀者抗腫瘤功能的最關鍵表位。先前針對這種受體的研究一直沒有成功。但現在我們確定了這個表位，就有可能找到針對腫瘤中Fas的治療方法。”尋找更好的癌症療法癌症一般透過手術、化療和放療來治療。這些療法最初可能有效，但在某些情況下，抗藥性癌症往往會復發。免疫療法，如基於CAR T細胞的免疫療法和免疫檢查點受體分子活化抗體，已顯示出打破這種循環的巨大前景。但它們只能幫助極少數患者，尤其是卵巢癌、三陰性乳癌、肺癌和胰臟癌等實體腫瘤患者。T 細胞是一種免疫細胞。CAR T 細胞療法是將患者的T 細胞與特定的腫瘤標靶抗體嫁接，從而改造T 細胞來攻擊腫瘤。這些改造過的T 細胞對白血病和其他血癌有療效，但對實體瘤卻屢試不爽。究其原因，腫瘤微環境善於阻擋T 細胞和其他免疫細胞。抗原陽性的腫瘤細胞（左圖，藍色）是CAR T 細胞（淺紅色）的直接標靶，因為抗體與抗原之間有高親和力接觸。相反，抗原陰性的腫瘤細胞（淺金色，右圖）則會被Fas 介導的”旁觀者”殺死。Fas高表現的癌症患者預期會對免疫療法產生更好的反應。圖片來源：加州大學戴維斯分校圖希爾-辛格說：「這些腫瘤通常被稱為冷腫瘤，因為免疫細胞根本無法穿透微環境提供治療效果。如果免疫受體活化抗體和T 細胞無法接近腫瘤細胞，那麼我們設計得再好也無濟於事。因此，我們需要創造空間，讓T細胞能夠滲入。”死亡受體的作用正如它們的名字所暗示的那樣–當靶向它們時，它們會觸發腫瘤細胞的程序性細胞死亡。它們提供了一種潛在的變通方法，可以同時殺死腫瘤細胞，並為更有效的免疫療法和CAR T 細胞療法鋪平道路。開發能增強死亡受體活性的藥物可以提供重要的抗腫瘤武器。不過，雖然藥廠在針對死亡受體-5的研究上取得了一些成功，但還沒有Fas激動劑進入臨床試驗階段。這些發現有可能改變這一現狀。正確的靶點雖然Fas在調節免疫細胞方面起著至關重要的作用，但圖希爾-辛格和他的同事知道，如果他們找到了正確的抗原表位，就有可能選擇性地靶向癌細胞。在確定了這一特定表位後，他和其他研究人員現在可以設計一類新型抗體，選擇性地與Fas 結合併激活Fas，從而有可能特異性地摧毀腫瘤細胞。在動物模型和人體臨床試驗中進行的其他研究表明，Fas 訊號傳導是CAR T 成功的基礎，尤其是在基因異質性腫瘤中。基因異質性腫瘤混合了不同的細胞類型，對治療的反應也不盡相同。Fas 激動劑可能會產生CAR-T 旁觀者效應，即治療會破壞那些缺乏腫瘤靶向抗體所針對的分子的癌細胞。換句話說，活化Fas 可以摧毀癌細胞，提高CAR-T 的療效，這可能是對抗腫瘤的一記重拳。事實上，研究表明，Fas受體表位突變的腫瘤根本不會對CAR T產生反應。這項發現可能會帶來新的檢測方法，以確定哪些患者將從CAR T細胞免疫療法中獲益最多。Tushir-Singh說：「我們應該先了解患者的Fas狀態，特別是發現的抗原表位周圍的突變，然後再考慮給他們使用CAR T。這是CAR T療法的旁觀者療效的明確標誌。但最重要的是，這為開發能活化Fas、選擇性殺死腫瘤細胞的抗體奠定了基礎，並有可能為實體瘤的CAR T 細胞療法提供支持。”