在一項廣泛的調查中，EMBL 的科學家針對一些攜帶抗菌素抗藥性並導致死亡的主要致病細菌測試了10000 多種藥物組合。病原體耐受抗生素治療的抗菌藥物抗藥性是全球健康面臨的迫切挑戰。2022 年的一項研究顯示，2019 年近500 萬人的死亡與對抗生素產生抗藥性的細菌有關，其中100 多萬人的死亡直接源自於抗生素抗藥性。

科學插圖展示了針對細菌細胞不同成分的抗菌藥物如何影響彼此的活性。圖片來源：Isabel Romero Calvo 與Elisabetta Cacace/EMBL

在一項新研究中，海德堡EMBL 實驗室Typas 小組的研究人員系統分析了1 萬多種藥物組合對常見多重抗藥性細菌的療效。

這項研究的第一作者、Typas小組的前博士生伊麗莎白-卡卡塞（Elisabetta Cacace）說：”以前，人們曾對特定的藥物組合進行過研究，特別是那些在臨床上常用的處方藥組合。然而，我們對不同類別抗生素的組合，或抗生素與非抗生素藥物的組合如何影響細菌的生理機能缺乏系統的了解，尤其是在不考慮宿主的情況下。”

EzoicCacace 是一位醫學博士，目前在蘇黎世聯邦理工學院（ETH Zürich）擔任博士後。她在Typas 小組工作期間，該小組專門開發高通量方法來研究細菌（與環境或其他物種）的相互作用和生理學。

不同的抗生素針對細菌內部不同的細胞結構或過程。它們可以協同作用，這意味著它們的綜合活性比每種藥物單獨作用的效果更強，但它們也可以相互拮抗，在這種情況下，一種藥物的存在會阻礙另一種藥物的活性。這種拮抗作用可用於減輕抗生素對腸道微生物群的附帶損害。

在先前的研究中，Typas 小組的研究人員分析了針對革蘭氏陰性菌的藥物組合，這類細菌包括許多致命的耐抗菌病原體，如大腸桿菌、腸炎沙門氏菌和銅綠假單胞菌。然而，許多致命的抗菌細菌也屬於革蘭氏陽性菌，其中包括金黃色葡萄球菌，它的抗甲氧西林變種（MRSA）每年導致數十萬人死亡。這些細菌的細胞壁結構與革蘭氏陰性細菌不同，進而影響了藥物的活性和有效性。

在目前的研究中，研究小組使用了先進的機器人裝置，同時研究了數百種抗生素和非抗生素藥物的不同劑量組合對三種代表性革蘭氏陽性細菌–枯草桿菌、金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌–的影響。除了所有主要類別的65 種不同抗生素的8000 多種組合外，研究人員還分析了抗生素藥物與非抗生素藥物的2500 多種組合。

利用這種策略，研究小組發現了一千多種交互作用，包括協同作用和拮抗作用。這些作用具有高度的物種特異性，甚至是菌株特異性，與先前在革蘭氏陰性菌研究中發現的相互作用截然不同。他們還透過用病原體感染飛蛾幼蟲，測試特定藥物組合來幫助恢復的能力，在體內驗證了其中一些結果。

研究人員公開了完整的相互作用資料庫，供其他科學家查看、探索和用於尋找新的協同作用和拮抗作用。

「我們認為這項研究的規模使其與眾不同。這是一個如此豐富的數據集，我認為它將在未來許多年為各種假設提供素材，」卡卡斯說。”從系統生物學的角度來看，我也覺得這很有趣，因為我們看到了針對某些細胞過程的藥物之間的相互作用，而這在以前是不為人知的”。

EMBL組長、該研究的資深作者納索斯-蒂帕斯（Nassos Typas）說：”我們正生活在一個急需新策略來對抗抗菌藥抗藥性的時代，而新抗生素的開發在技術上極具有挑戰性，成本高昂，耗時漫長。我們在這項研究中進行的這種系統性藥物相互作用分析為細菌感染的替代解決方案和治療方法開闢了道路。”