最新研究表明，蛋白質的內在無序區（IDR）對染色質調控和基因表現至關重要。這些IDR的突變會影響細胞功能，尤其是在人類cBAF複合體。根據現有教科書，蛋白質的工作原理是折疊成穩定的三維形狀，就像樂高積木一樣，與其他生物大分子精確配合。

普林斯頓大學、丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）和華盛頓大學研究人員的一項新研究表明，蛋白質凝集物（如顯微鏡圖像所示）對細胞中的基因表現過程至關重要，而凝集物的形成取決於蛋白質的內在無序區。圖片來源：普林斯頓大學Amy Strom

然而，這種對”生物學工作母機”蛋白質的描述並不能說明問題的全部。大約一半的蛋白質上都掛著無序的字串，這些字串被稱為”固有無序區”（IDRs）。由於IDR具有更動態、更”形狀多變”的幾何形狀，生物學家普遍認為它們不能像折疊的同類那樣與其他生物大分子精確配合，因此認為這些線狀實體對蛋白質整體功能的貢獻可能較小。現在，一個多機構合作計畫揭示了IDR如何控制細胞生物學的關鍵面向。他們的研究最近發表在《細胞》（Cell）雜誌上，揭示了IDRs具有特殊而重要的相互作用，在染色質調控和基因表達中發揮核心作用，而染色質調控和基因表達是每個活細胞的基本過程。研究人員重點研究了人類cBAF複合體的無序區域，這是細胞核中的一組多組分蛋白質，它的作用是打開細胞內被稱為染色質的DNA的密集盤繞，使基因沿著DNA表達並轉化為蛋白質。cBAF亞基家族中的ARID1A和ARID1B的IDRs突變在癌症和神經發育疾病中非常常見，這種突變使染色質重塑和基因表達失調，表明IDRs不是微不足道的額外部分。研究特別發現，IDRs 形成的小液滴被稱為凝結物，它們從周圍的細胞液中分離出來，就像水中的油滴一樣。在這些凝聚體中發生的特殊相互作用使蛋白質和其他生物大分子聚集在特定位置，以執行細胞活動。雖然科學家已經證明凝集物能執行無數任務，但這些特殊液滴是否在染色質重塑中起任何作用，它們的特定胺基酸序列是否具有特定功能，這些都不得而知。普林斯頓大學、丹娜-法伯癌症研究所和聖路易斯華盛頓大學的研究人員聯手研究了ARID1A/B IDRs 的不同突變對cBAF 蛋白複合物形成凝聚體和招募基因表達所需的伙伴蛋白的能力的影響。研究中發現的一些突變與癌症或神經發育障礙有關。研究結果讓我們深入了解了這些突變是如何導致細胞過程出錯的，並為制定新型治療策略奠定了基礎。該研究的共同第一作者艾米-斯特羅姆（Amy Strom）說：”我們首次證明，內在無序區對關鍵染色質重塑複合物–cBAF複合物–的運作具有根本性的重要意義。我們的發現應該適用於一般的IDRs，並可能對細胞如何完成它們所做的一切產生重大影響”。史特羅姆與哈佛大學醫學院的前博士生阿金克亞-帕蒂爾（Ajinkya Patil）是這項研究的共同第一作者。史特羅姆是共同第一作者、普林斯頓大學工程系92級教授、奧門-達林生物工程研究所所長克利福德-布蘭韋恩（Clifford Brangwynne）實驗室的博士後研究員；帕蒂爾曾在共同第一作者、達納-法伯癌症研究所和哈佛醫學院兒科腫瘤學副教授西格爾-卡多奇（Cigall Kadoch）的實驗室工作，卡多奇的實驗室長期關注人類健康和疾病中的染色質重塑。帕蒂爾說：”IDR序列中即使是微小的疾病相關擾動也會在一定程度上改變基因組中這一主要染色質重塑器的功能，這令人驚訝，並促使我們探索氨基酸語法具體變化的基礎。”布蘭韋恩說，他的實驗室多年來一直在研究無序序列及其在形成凝聚物中的作用：”在人類和其他生物的大量蛋白質目錄中，內在無序區隨處可見，它們在生理和疾病中發揮著核心作用，而我們對它們的了解才剛開始。”卡多奇說：”我們的發現不僅揭示了cBAF染色質重塑複合物的機制（它們是腫瘤學的首要靶標之一），還揭示了迄今為止人們對IDR蛋白序列了解甚少的序列特異性的內在本質。這些發現為治療凝集物及其成分提供了重要的新基礎。”