泰達公司、艾伯維公司和卡利科生命科學公司共同開發的新分子ABBV-CLS-484 透過增強腫瘤易感性和提高免疫細胞效力，提供了一種獨特的雙效抗癌方法，為改善癌症免疫療法帶來了希望。這種小分子目前正在進行臨床試驗，它能提高免疫細胞的活性和腫瘤對免疫攻擊的敏感性。

被稱為PD-1抑制劑的癌症免疫療法藥物被廣泛用於刺激免疫系統對抗癌症，但許多患者要么對這些藥物沒有反應，要么產生了抗藥性。正在早期臨床試驗中測試的一種新型小分子候選藥物旨在改善患者對免疫療法的反應。

科學家今天（10月4日）發表在《自然》（Nature）雜誌上的一項研究表明，這種小分子藥物透過兩種不同的機制來減緩腫瘤生長並提高實驗動物的存活率。

麻省理工學院和哈佛大學布羅德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）腫瘤免疫療法發現引擎（TIDE）、艾伯維公司（AbbVie）和卡里科生命科學公司（Calico Life Sciences）的研究人員報告說，這種分子同時使腫瘤對免疫攻擊更加敏感，並提高免疫細胞的活性，從而在小鼠體內對抗腫瘤。

機理與發現

這種分子透過阻斷PTPN2 和PTPN1 蛋白來發揮作用，這兩種蛋白通常會關閉細胞感知激活免疫細胞訊號的能力。研究人員發現，透過抑制PTPN2/N1，該分子能使稱為T 細胞和NK 細胞的免疫細胞更有效地殺死腫瘤細胞，同時也使腫瘤細胞更容易受到攻擊。阻斷PTPN2/N1也有助於減少T細胞衰竭，T細胞衰竭是T細胞功能失調的一種類型，被認為是某些癌症免疫療法抗藥性的根源。

與包括PD-1藥物在內的其他癌症免疫療法相比，這種分子的雙重作用機制–同時靶向腫瘤細胞和免疫細胞–是獨一無二的，研究人員認為這可以解釋為什麼這種分子在動物模型中如此有效，甚至可能不需要與抗PD-1療法等其他藥物合併使用。

艾伯維和Calico在2017年發現了這種名為ABBV-CLS-484的分子，此前，布羅德大學的泰達研究人員發現PTPN2基因是一種很有前景的癌症免疫療法標靶。目前，艾伯維和Calico正在對該分子和另一種同樣由艾伯維和Calico開發的相關分子進行1期臨床試驗。

專家評論

羅伯特-曼古索（Robert Manguso）說：”這是評估免疫反應如何發揮作用的一個前所未有的機會，在臨床研究中進一步探索這一信號通路的能力確實非常重要”。他是這項研究的共同第一作者、布羅德大學的副教授、麻省總醫院癌症研究中心和哈佛醫學院的助理教授。

曼古索和凱瑟琳-耶茨（Kathleen Yates）在布羅德大學共同領導TIDE項目，該項目利用CRISPR篩選和其他工具在動物身上系統地發現PTPN2等基因，癌症利用這些基因逃避免疫療法。TIDE的高級研究科學家Hakimeh Ebrahimi-Nik和艾伯維公司的高級首席研究科學家Christina Baumgartner是這項研究的共同第一作者。除了Manguso和Yates之外，艾伯維的研究員Jennifer Frost和艾伯維全球藥物化學副總裁Philip Kym也與Calico的科學家合作共同領導了這項研究。

「我們從2017年發現一個靶點，到2020年開始在患者身上測試藥物，這仍然讓我有點目瞪口呆，」耶茨說。”利用這些合作關係、資源、CRISPR 等技術以及艾伯維的藥物化學的能力–這一切因素的匯聚，感覺就像一個快進鍵。”

“發現一種有可能改變人們生活的機制是藥物發現科學家最令人興奮和最有價值的部分之一，」鮑姆加特納說。「我們每天都帶著緊迫感和奉獻精神工作，因為我們知道病人正在等待著我們。透過與我們在Calico 和Broad 的合作夥伴合作，我們能夠快速發現、表徵和開發這些創新分子。”

“確定針對磷酸酶類藥物活性位點的口服生物可用性小分子療法是一項重大挑戰。事實上，製藥業先前針對活性位點磷酸酶抑制劑的工作並不成功，因此普遍認為這是一類’不可藥用’的靶點，”Kym 補充說。”因此，看到聯合發現團隊的合作工作成功地推出了這個一流的臨床候選藥物，我們感到非常興奮。”

“Calico公司、布羅德研究所和艾伯維公司三方的合作表明，學術界的最佳特點與工業界的最佳特點相結合，能夠加速科學進步–在這種情況下，將早期生物學和標靶發現轉化為臨床化合物，這是已知的第一種活性位點磷酸酶抑制劑，”Calico公司腫瘤學新標靶開發主管、合著者Marcia Paddock說。

控制癌症

2017 年，在一項後來成為TIDE 基礎的實驗中，Manguso 和包括W. Nicholas Haining（當時在Dana-Farber 癌症研究所工作，現任職於Arsenal Bio）在內的研究人員系統地梳理了小鼠體內近2400 個癌症基因，尋找那些能使黑色素瘤腫瘤對PD-1 抑制劑治療更敏感或不敏感的基因。他們鎖定了PTPN2 基因，發現刪除該基因會使腫瘤細胞對抗PD-1 療法更加敏感。

不過，Manguso 和Yates 還有另一個充滿希望的理由： PTPN2 在T 細胞中高度表達，先前的研究表明，刪除它有助於激活這些細胞，從而提高它們控制腫瘤的能力。PTPN2 和一個密切相關的基因PTPN1 都會編碼磷酸酶，它們能抑制一種名為JAK-STAT 的重要免疫路徑中的訊號傳導。

然而，由於這些磷酸酶帶有強烈的電荷，製藥公司一直在努力製造能與磷酸酶活性位點結合的抑制劑。這意味著與它們結合的藥物也必須帶強電荷，使它們難以穿過細胞膜進入細胞。

Manguso說：”文獻中有證據表明這將是非常困難的，但艾伯維以一種非常無畏的方式解決了這個問題。這種樂觀的文化對專案的最終成功非常重要。”

艾伯維的科學家成功地設計出了一種小分子，它能進入細胞並與PTPN2 和PTPN1 磷酸酶結合。與未接受治療的動物相比，接受該分子治療的動物腫瘤生長速度較慢，存活時間更長，這表明ABBV-CLS-484與其他許多新興免疫療法不同，可能會自行發揮作用。研究團隊還發現，同時使用該分子和一種抗PD-1藥物治療的小鼠顯示出更大的益處，這表明該分子可能會與其他免疫療法聯合用於患者。

詳細的作用機制

在布羅德大學的易卜拉希米-尼克和艾伯維公司的鮑姆加特納的領導下，研究人員與Calico 公司的科學家們一起發現了該藥物的作用機制，這或許可以解釋為什麼該藥物在實驗動物身上如此有效。他們發現，抑制腫瘤細胞中的PTPN2 和PTPN1 會使細胞更容易受到免疫細胞產生的某些細胞殺傷訊號的影響，​​也會使抗癌的NK 和T 細胞在動物腫瘤和人類血液樣本中更加活躍。

此外，ABBV-CLS-484 似乎還能減少T 細胞的衰竭。用這種分子處理過的T細胞能維持功能和分裂，有助於控制癌症的生長，即使是在T細胞通常難以發揮作用的情況下，如免疫細胞浸潤不明顯或已擴散到身體其他部位的腫瘤中。研究人員發現，ABBV-CLS-484會導致JAK-STAT訊號的增加，這可能有助於維持T細胞的活性，並防止它們衰竭。Ebrahimi-Nik說，在其他免疫療法（包括抗PD-1藥物）中還沒有觀察到這種對T細胞的強烈影響。

她說：”當我們用我們的抑制劑治療動物時，我們觀察到腫瘤中的特定CD8+T細胞群更加活躍–它們更有效、更增殖、更少衰竭。我們對此印象深刻。”

泰達研究人員目前正與來自艾伯維、Calico和其他團隊的科學家合作，設計新階段的臨床試驗，並確定患者對ABBV-CLS-484反應的標記。

Yates說：「消除對這些T細胞中JAK-STAT訊號傳導的抑制，使它們成為極其有效的前線戰士，同時也大大減少了T細胞的衰竭。據我們所知，以前還沒有人用小分子免疫療法觀察到這種情況。我們非常期待了解這將如何改善患者的反應。”