老化是心血管疾病的首要危險因素，可導致心臟結構異常和功能衰退，如室壁肥厚、舒張功能障礙、纖維性顫動等。這些年齡相關的心臟變化往往會增加多種心臟疾病的盛行率，進而影響人類健康和壽命。隨著全球人口老化狀況日益嚴峻，探索人類心臟老化的核心機制，制定相應的預警、預防和治療策略變得尤為重要。

心臟老化是一個複雜的動態過程，受到多種因素的影響。迄今為止，關於靈長類心臟老化的跨維度研究仍鮮有報道，其關鍵分子機制亟待揭示。

近日，中國科學院動物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組和中國科學院北京基因組研究所張維綺課題組合作在《自然-衰老》（Nature Aging）雜誌在線發表論文，首次基於食蟹猴衰老心臟蛋白組研究，揭示了去乙醯化酶SIRT2蛋白延緩靈長類心肌老化的新機制，並透過SIRT2基因療法逆轉了小鼠老化心臟的功能。該論文也被遴選為《自然-衰老》10月刊的封面文章。

為了探索心臟的老化機制，研究團隊首先比較分析了年輕與自然老化的老年非人靈長類動物（食蟹猴）模型，發現老年個體有心臟肥大、肌節失調和發炎等老化表型。

為了確定這些表型差異背後的分子機制，研究人員透過對食蟹猴心臟中鑑定到的衰老差異蛋白與不同的蛋白編碼基因集（包括衰老相關的心血管疾病相關基因、Aging Atlas衰老相關基因及表觀調控相關基因）進行聯合分析，發現去乙醯化酶SIRT2是唯一與不同心血管疾病以及表觀遺傳調控均相關的老化下調蛋白。

Sirtuins蛋白家族（從SIRT1到SIRT7）是哺乳動物中的去乙醯化酶，能透過調控組蛋白和轉錄因子的翻譯後修飾，調節各種生物學事件（例如代謝和壽命），是一類著名的長壽蛋白家族。其中，SIRT2 在調節老化、代謝和細胞活動中的作用也得到了越來越多的關注，但先前尚未有研究將其與靈長類心臟老化聯繫起來。

為了研究SIRT2對心臟老化的潛在影響，研究人員利用CRISPR-Cas9介導的基因編輯和人類多能幹細胞定向誘導分化技術，首次獲得了SIRT2敲除的人類心肌細胞，發現SIRT2缺失的人類心肌細胞表現出加速老化、異常肥大等一系列心臟老化相關表型，且表現出與老年食蟹猴心臟類似的基因表現譜改變。

這些發現證實，SIRT2蛋白的表達下調是驅動靈長類心肌細胞老化的關鍵因素。那麼，SIRT2是透過怎樣的路徑影響心肌細胞老化過程的呢？

基於多維度技術方法的深入研究，研究團隊發現SIRT2蛋白透過與轉錄因子STAT3相互作用，促使後者K685去乙醯化，進而抑制細胞週期阻斷基因CDKN2B的轉錄。SIRT2的缺乏引起人類心肌細胞中STAT3的乙醯化水平升高，促進CDKN2B基因表達，導致心肌細胞老化和肥大。與之相對，過度表現SIRT2或敲低CDKN2B均可延緩人類心肌細胞老化。由此，研究團隊證實了SIRT2可作為調控人類心肌老化的關鍵標靶。

▲ SIRT2敲除的人類心肌細胞表現出與老年猴心肌細胞類似的老化表型（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員猜測，基於SIRT2的基因療法或許可延緩心臟老化。為了測試這一點，研究人員在24月齡老年小鼠心肌內多點注射編碼SIRT2蛋白的慢病毒，並在2週後發現老年小鼠心臟的射血分數（EF）、短軸縮短率（FS ）以及心肌肥大等指標均表現為明顯的「年輕化」特徵，提示SIRT2可作為體內幹預心肌老化的分子開關。因此，今後或可透過發展SIRT2增強基因療法或SIRT2特異性激動劑，實現對心臟老化及相關心血管疾病的預防和治療。

▲利用SIRT2編織年輕健康心臟（圖片來源：研究主題組；封面圖片）

綜上，該研究系統繪製了靈長類心臟老化的多維基因表現圖譜，深入解析了SIRT2-STAT3-CDKN2B路徑在靈長類心肌細胞老化中的關鍵作用，揭示了可逆轉心臟老化的「乙醯化開關」。該研究為明確人類心臟老化的分子驅動力、建立心臟老化及相關疾病的臨床診斷、早期預警及介入策略提供了重要的線索和思路。

同期《自然-老化》的評論文章指出，這項研究是理解非疾病心臟老化機制的重要第一步，並提供了延緩心臟隨年齡老化的目標。SIRT2在其他對於人體健康老化至關重要的組織中的潛在作用，以及SIRT2的變化能否在早期被檢測到，也有待未來的研究進一步闡明。

這項研究由中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所、北京幹細胞與再生醫學研究院、首都醫科大學宣武醫院等多家機構合作完成。中國科學院動物研究所葉燕霞助理研究員、中國科學院北京基因組研究所碩士生楊寬、湖南大學劉海松教授、北京大學第三醫院於洋研究員以及中國科學院動物研究所宋默識研究員為並列第一作者。中國科學院動物研究所劉光慧研究員、中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員及中國科學院動物研究所曲靜研究員為文章的共同通訊作者。該研究獲得科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和北京市等計畫資助。

參考資料：

[1] Ye, Y., Yang, K., Liu, H. et al. SIRT2 counteracts primate cardiac aging via deacetylation of STAT3 that silences CDKN2B. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587 -023-00486-y

[2] Cox, L., Olivier, M. SIRT2 counteracts primate cardiac aging. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00496-w