研究人員發現，全球有數百萬人攜帶一種控制與發炎有關的”爆炸性”細胞死亡的基因變異。他們說，這或許可以解釋為什麼有些人容易罹患發炎性疾病，並且有可能發展出個人化的治療方法。細胞死亡是人體清除受損、不需要或生病細胞的方式。

細胞凋亡是細胞死亡的一種形式，被認為是”程序化”的，因為它是一個高度受控的過程。相反，由於其不受控制的性質而被認為是”非程序化”的。還有一種新的細胞死亡形式叫做壞死，它同時模仿細胞凋亡和壞死。

壞死與其他形式的細胞死亡的區別在於其兇猛程度：從本質上講，細胞爆炸會發出警報，讓體內其他細胞做出反應。細胞凋亡通常會引起免疫沉默反應，而由MLKL 基因把關的壞死性細胞死亡則會釋放出促進發炎的分子，並可能導致疾病。

當澳洲墨爾本沃爾特-伊萊扎-霍爾研究所（WEHI）的研究人員領導的一項新研究考察了控制壞死細胞死亡的基因發生變化時，壞死細胞死亡會受到怎樣的影響。

這項研究的第一作者薩拉-加尼什（Sarah Garnish）說：「在病毒感染的情況下這是件好事，壞死細胞不僅能殺死受感染的細胞，還能指示免疫系統做出反應，清理病毒，並啟動更特異、更持久的免疫反應。”但當壞死細胞增多失控或過度時，發炎反應實際上會引發疾病。”

研究人員發現，有些人生來就具有多態性–特定DNA序列存在兩種或兩種以上的變異形式–MLKL第132號氨基酸（S132P），這增強了MLKL殺死細胞的能力。

Garnish說：「對我們大多數人來說，當身體告訴MLKL停止時，MLKL就會停止，但有2-3%的人的MLKL對停止訊號的反應較弱。雖然2-3%的人看起來並不多，但如果考慮到全球人口，這意味著有數百萬人攜帶這種基因變異的拷貝。”

為了研究這種MLKL變異對人類的潛在致病影響，研究人員將小鼠版本的MLKL變異引入基因轉殖小鼠體內，結果發現這種變異會產生功能性增益效應，導致免疫細胞缺陷和血球形成（造血）功能障礙。

研究人員還觀察到發炎性單核細胞數量的減少，這種細胞會選擇性地前往發炎部位，產生發炎性細胞因子，並導致局部和全身性發炎。誘發腹膜炎（腹膜、腹壁膜和器官的發炎）的小鼠和感染沙門氏菌的小鼠都出現了這種情況。

研究人員說，他們研究結果的重要性在於這種基因變異如何與生活方式、感染史和更廣泛的基因組成等因素相互作用，增加發炎性疾病的風險。這就是所謂的多基因風險，即多個基因對某種性狀或疾病的綜合影響。

研究的通訊作者喬安妮-希爾德布蘭德（Joanne Hildebrand）說：”以2 型糖尿病為例，很少有一種基因的變化就能決定一個人是否會患上這種疾病。相反，許多不同的基因都在發揮作用，飲食和吸煙等環境因素也是如此。”

他們說，MLKL S132P 多態性可能是了解MLKL 和壞死是如何調節多基因人類疾病進展的關鍵。

Hildebrand說：「我們還沒有把這種MLKL基因變異與任何一種特定疾病聯繫起來，但我們看到了它與其他基因變異和其他環境線索結合起來影響我們發炎反應強度的真正潛力。”

他們的發現也為開發針對MLKL 的個人化藥物治療提供了可能性。但就目前而言，研究人員正在研究不受控制的壞死是否在某些情況下是有益的，例如對某些病毒感染提供更好的防禦反應。

像這樣的基因變化通常不會在人群中長期積累，除非有很好的理由–一般來說，它們會因為做了好事而被傳遞下去。研究人員正在關注這種基因變化的壞處，但也在尋找它的好處。

這項研究發表在《自然通訊》（Nature Communications）雜誌。