今年諾貝爾生理學或醫學獎授予了對新冠mRNA疫苗至關重要的mRNA鹼基修飾技術。其實自2021年起，頒獎給mRNA技術就呼聲很高。不過在大眾呼聲最高的2021年「意外」沒有給。也是當年的“意外”，讓我們可以在這次mRNA技術獲獎後，迅速看到大量質量很好的分析文章。這篇文章寫在2021年mRNA技術未獲獎後，部分內容稍作改動以符合這兩年的變化。

可以看出，mRNA疫苗或mRNA技術，這樣的科學突破並不是一兩個人的工作，也不是簡單的一個科學技術，而是很多科學進展連結在一起才能最終成就的。如今有許多很優秀的疫苗技術平台，是多年來無數細微的科技突破累積的結果。這裡面絕大部分突破永遠不可能出現在諾貝爾獎之類的討論中，但給整個人類社會卻有著非常重要的實質貢獻。當地時間2020年9月29日，美國費城，匈牙利科學家Katalin Karikó（右）和美國科學家Drew Weissman（左）在賓州大學合照。他們獲得了2023年諾貝爾生理學或醫學獎。視覺中國資料圖

這次mRNA拿獎，確切地說是修飾mRNA技術可能得獎。該技術是現在mRNA疫苗的重要組成部分。但mRNA疫苗和以mRNA來表現某個蛋白的mRNA技術，靠多個科學基礎才成真。自從mRNA新冠疫苗上市後時不時有假消息說mRNA疫苗會更改基因，或稱mRNA疫苗發明者說該技術危險。如果回顧mRNA疫苗的科學基礎，就會發現這些都是無稽之談。mRNA技術的理論基礎mRNA疫苗的基礎是透過人為引入mRNA來表達一個基因這個概念。這建立在人類對中心法則的了解。中心法則描述了遺傳物質的走向。對人體來說，遺傳訊息在DNA裡，例如很多人非常糾結皮膚裡的膠原蛋白。膠原蛋白的結構訊息，都編碼在DNA，然後DNA裡的編碼不是直接跳到蛋白質，而是經過RNA過渡。RNA這個「中介」也有幾個部分，其中帶著DNA裡的遺傳訊息的是mRNA，還有tRNA、rRNA是負責製造RNA與蛋白質的，相當於mRNA是傳遞訊息，其它是要具體做事。有遺傳物質走向的中心法則後，想像一下，我們可以透過引入DNA或RNA來表現一個蛋白。例如一些醫美廣告說注射膠原蛋白如何，如果考慮中心法則，那麼可以向細胞裡引入帶有膠原蛋白基因的DNA與RNA，然後讓細胞自己以引入的基因編碼為模板去製造膠原蛋白。類似授人以漁與授人以魚的區別。透過mRNA表現基因是mRNA疫苗的概念基礎。這個想法很好。為什麼？因為雖然DNA為載體表達外源基因已經有了很多廣泛的應用，例如胰島素的生產，以及現代農業的支柱之一基因改造作物。但有些情況下用mRNA來表現基因比引入DNA來表現有優勢。例如以DNA為載體在人體內表現一個基因就複雜很多。往往在長期與短期表達間無法找到平衡。像基因治療，理論上希望一勞永逸，直接把導致疾病的基因“修好”，一次永久解決問題。但實際上要複雜得多。不像某些人想像的，吃了基因改造食物人也變成基因，人體不會直接吸收DNA片段，必須找個運輸工具讓人體細胞接受外源DNA。現在主要利用病毒載體。這又涉及到載體本身的安全性。總之異常複雜，最後的結果是，有時我們想一勞永逸，外源基因引入後卻會隨時間表達越來越少，可另外一些時候運輸DNA的載體又能搞出些長期問題，比如跑到了不該去的地方，在人體基因組上走錯路非常危險，極端情況下會導致細胞癌變。相較之下，mRNA作用的地方在細胞質，與DNA要到細胞核不同，處於細胞較靠外的部分，不會有影響人體基因組的風險，運輸進細胞的「路」也短一些。而mRNA本身就不穩定，有些場景下反倒避免了「夜長夢多」的風險。總之，一，引入用mRNA來表達外源基因有遺傳學理論基礎，理論上可行，二，用mRNA來表達基因在某些情況有優勢，現實中有需求。困境與突破理論上可行，現實中有需求，但不一定是能真的做到。mRNA技術也是如此。科學家在嘗試用mRNA來引入基因時，一直無法解決的問題是RNA本身的免疫原性非常強。這也符合自然法則：太多病毒都是以RNA為基因組，免疫系統早就在漫長的演化中形成了對RNA的高度戒備。雖然人類細胞都會用mRNA表達基因，但是如果遇到遊離的RNA分子，那麼人體的第一個反應就是這傢伙是病毒，需要立刻消滅。引入外源mRNA到動物或人體內，發生的情況是強烈的免疫反應直接把mRNA分子大卸八塊。最後不光基因沒表達，還因為強烈的免疫反應導致嚴重副作用。這裡說強烈刺激免疫系統的免疫原性是指刺激先天免疫系統。現在mRNA疫苗免疫原性也很好，但它們是在適當刺激先天免疫系統的情況下，成功走到下一步，就是刺激抗體等後天免疫系統，能形成良好的免疫記憶。過去mRNA那種免疫原性是連後天免疫的門都沒摸到，直接造成了先天免疫的過激反應。如果換到新冠疫苗的情況，相當於打了以後高燒不退，最後一點抗體都沒形成疫苗已經被降解了。由於這個原因，mRNA技術的應用停滯了很長一段時間，曾經被許多科學家認為沒希望。這種懷疑不是沒有道理，因為mRNA技術要解決的問題是怎麼騙過人體免疫系統，而且它這騙還不是小偷小摸，基本上是偷天換日的水平。一個新冠病毒就搞得雞犬不寧，人類甚至動物進化史上都是和很多病毒不斷鬥爭後才存活下來的。這個鬥爭的過程，人與動物能依賴的基本就是免疫系統。在自然界，遊離的mRNA分子只有一種可能，就是病毒。所以免疫系統千百萬年進化下來，看到一個RNA分子在人體內遊蕩，要立刻辨別出來並且消滅。在這種情況下，說要讓騙過人體免疫系統，放人造mRNA分子一馬，確實有天方夜譚的嫌疑。也是在這背景下，RNA修飾技術的出現成了整個RNA技術成為現實的關鍵。這個RNA修飾技術就是2023年獲得諾貝爾生理學獎的兩位科學家Katalin Karikó與Drew Weissman研發出來的，自新冠mRNA疫苗成功後，把諾貝爾獎頒給他們兩位的呼聲一直非常高。其中Karikó的經驗非常波折，有過申請基金被拒，差點失業等經驗。因為這些現在看來非常傳奇，所以被很多媒體渲染報道。不過這些報導有點忽略了她挫折背後其實對應了mRNA技術本身的困難。以申請科研基金為例，當時已經有科學家嘗試以mRNA為載體來表達基因，然後以這種表達基因的方式作為藥物遞送，但就像之前說的，人體不感冒，你送一個我砍一個。基金評審的人自然要考慮這類項目是否在做無用功。同時，Karikó身為科學家也不是說眾人皆醉我獨醒，她不是簡單重複之前的mRNA合成遞送，覺得這樣就能成功。她清楚地意識到先前的方法有問題，如果不解決mRNA強烈的免疫原性，用mRNA來引入外源基因沒辦法實現。所以她和Drew Weissman合作mRNA遞送技術的研究很快就轉向為如何降低mRNA分子的免疫刺激性。2005年，他們發現如果把mRNA中的U，也就是尿嘧啶做化學修飾，變成假尿嘧啶，mRNA分子就不再強烈刺激免疫細胞。這個發現就是mRNA修飾，技術Moderna、BioNTech的新冠疫苗都在使用。過去不是所有人都認為mRNA修飾是必須的，例如德國另一家公司CureVac覺得可以透過減少尿嘧啶的數量解決，被賽諾菲收購的Translate Bio是透過mRNA的其它結構優化（加帽），它們都認為這些都可以解決mRNA的免疫原性問題。當然，至少大規模使用並取得成功的mRNA疫苗證明mRNA修飾有效可行，也成了mRNA藥物傳遞的主流。除了解決免疫原性問題外，mRNA技術成功還仰賴許多其它科學突破。例如怎麼把mRNA分子有效地遞送到人體內。直接把mRNA分子輸入到人體內，效率會很低，如果不被人體細胞吸收，也沒辦法有效。這裡就涉及到了脂質體包裹技術的突破，即利用脂質分子把mRNA分子包裹起來，在大小上形成一個個奈米等級的顆粒。網路上有些疫苗陰謀論拿奈米這個字做文章，其實奈米只是一個大小的量級。有了mRNA修飾與奈米脂質載體，mRNA疫苗的發展也不是一帆風順。像BioNTech與Moderna之前重心都不在疫苗研發，而是用mRNA技術在其它疾病遞送藥物，沒有太大突破。即便是疫苗，Moderna過去做廣譜流感疫苗，可人體中的免疫反應低於在動物模型中獲得的結果，進度也就慢了下來。這次新冠疫苗的突破與新冠病毒本身的特徵以及疫苗設計近幾年的突破也有很大關係。結語可以看出mRNA疫苗或mRNA技術，這樣的科學突破並不是一兩個人的工作，也不是簡單的一個科學技術，而是很多科學進展連結在一起才能最終成就的。也要看到，除了mRNA疫苗，新冠腺病毒疫苗、重組蛋白疫苗也有不錯的效用。體現瞭如​​今有很多很優秀的疫苗技術平台，這也是多年來無數細微的科技突破累積的結果。這裡面絕大部分突破永遠不可能出現在諾貝爾獎之類的討論中，但給整個人類社會卻有著非常重要的實質貢獻。作者周葉斌，系美國阿拉巴馬大學伯明罕分校遺傳學博士，長期從事免疫學研究，目前在藥廠從事新藥研發。本文首刊於「一個生物狗的科普小園」微信公眾號。