利用數據驅動方法，研究人員發現了分子結構中的”設計自由”，這是由於量子力學特性中的弱相關性造成的。這項發現與機器學習結合，可以徹底改變分子設計和藥物發現。

理性分子設計過程的圖形描述，該過程包括”大海撈針”式地尋找具有所需特性的分子。圖片來源：盧森堡大學Leonardo Medrano Sandonas；背景圖片由rawpixel.com 在Freepik 上提供

利用數據驅動方法探索分子和材料的巨大空間，激發了無數學術界和工業界尋找分子結構特徵與其物理化學特性之間的基本關係。雖然在這一領域取得了重大進展，但對這些複雜關係的全面理解仍然欠缺，即使在小分子這一更易於管理的化學與化學物質領域也是如此，儘管這些分子在整個化學和製藥科學領域都至關重要，具有高度相關性。

盧森堡大學物理與材料科學系理論化學物理教授亞歷山大-特卡琴科（Alexandre Tkatchenko）說：「揭示分子結構與性質之間的複雜關係，不僅能為我們提供探索和表徵分子空間所需的工具，還能大大提高我們合理設計具有一系列目標理化性質的分子的能力。”

弱相關性帶來”設計自由

在題為”化學化合物空間的’設計自由’： 在著名的《化學科學》（Chemical Science）雜誌上發表的題為《化學化合物空間中的”自由設計”：實現具有目標量子力學性質的分子的合理矽學設計》（Towards Rational in Silico Design of Molecules with Targeted Quantum-Mechanical Properties）的論文中，一個重要發現是，小分子的大多數量子力學性質只是弱相關。

康乃爾大學理論化學教授小羅伯特-迪斯塔西奧（Robert DiStasio Jr.）說：”雖然人們最初可能會把這一發現視為對合理分子設計的挑戰，但我們的分析凸顯了CCS 固有的靈活性，在CCS 中，似乎很少有限制阻止分子同時表現出任何一對性質，或阻止許多分子共享一系列性質。”

在化學空間中尋找最佳途徑

分子設計過程通常涉及多種物理化學性質的同時優化，為了探索這種內在靈活性在分子設計過程中將如何體現，作者們使用帕累托多性質優化法來尋找同時具有大分子極性和電子間隙的分子，這是一項與確定聚合物電池新型分子相關​​的設計任務。作者在化學空間中找到了幾種意想不到的分子透過結構和/或組成變化連接起來的路徑，這反映了合理設計和發現具有目標特性值的分子的自由度。

Tkatchenko教授解釋說：「下一步可能很有趣的工作是將這些帕累托最優結構與強大的機器學習方法結合起來，建立可靠的多目標框架，以便對迄今尚未探索的化學空間進行系統導航。 “

對分子設計範式的影響

“透過證明’設計自由’是CCS 的一個基本和新興特性，我們的工作對合理分子設計和計算藥物發現領域產生了一系列重要影響。首先，我們希望這項工作能對化學科學界提出挑戰，讓他們考慮如何利用這種內在的靈活性來擴展正向分子設計過程中的主流範式。」盧森堡大學理論化學物理組博士後研究員萊昂納多-梅德拉諾-桑多納斯（Leonardo Medrano Sandonas ）博士解釋說：”我們也希望這項工作能在解決反向分子設計問題方面取得實質進展，在反向分子設計問題中，人們試圖找到與一系列目標特性相對應的分子（或一組分子）。”

將從這項工作中獲得的見解與先進的機器學習方法相結合，有助於開發針對特定應用的新型分子高通量篩選的有效策略，而這正是特卡特琴科教授研究小組的一個突出研究方向。