一種人類抗體被證明可有效治療阿片類藥物過量
研究人員開發出了一種針對阿片類藥物芬太尼及其衍生物的人類抗體,它能比現有療法更好地阻斷這種藥物的作用並逆轉用藥過量。這種新型抗體療法正在進行臨床試驗,它將成為治療危及生命的阿片類藥物過量的更有效方法。 2021 年,美國因阿片類藥物過量死亡的總人數超過了8 萬人,其中合成阿片類藥物佔了大部分。阿片類藥物,無論是天然的還是合成的,都會選擇性地與大腦中的μ-阿片受體結合,引起鎮痛、鎮靜、興奮和呼吸抑制,後者是導致藥物過量和死亡的主要原因。罪魁禍首是芬太尼及其結構相關的變體。 芬太尼比嗎啡強約100 倍,比海洛因強達50 倍,而卡芬太尼(一種變體)是商業上使用的最強效阿片類藥物,比嗎啡強約10,000 倍。考慮到卡芬太尼被設計成大象鎮定劑,這也是合情合理的。儘管美國食品和藥物管理局(FDA)已將卡芬太尼撤出市場,但它還是流入了街頭,通常與海洛因和可卡因混合使用。加利福尼亞州斯克里普斯研究所的研究人員開發出了一種人類抗體,它能與卡芬太尼和其他芬太尼變體結合,比現有的治療方法更有效地逆轉可能致命的過量用藥影響。該研究的通訊作者金-詹達(Kim Janda)說:”我們希望這種抗體能成為抗擊阿片類藥物危機的一種有價值的新武器。”鑑於卡芬太尼的效力及其與μ-阿片受體強結合的能力,治療卡芬太尼過量是一項挑戰。目前的主要治療方法是納洛酮,它能與阿片受體結合併阻斷藥物的作用。納洛酮的問題在於,它的作用持續時間很短,可能對卡芬太尼過量無效。因此,研究人員開始通過開發一種人類抗芬太尼抗體來尋找解決方案。他們給大鼠注射了他們設計的一種分子,這種分子能誘導產生抗芬太尼及其衍生物的抗體。這些老鼠被設計成能產生人類抗體,以避免給人類註射後引發不必要的免疫反應。研究人員發現了幾種與卡芬太尼結合力很強的抗體,並選擇了其中最有效的一種,對其進行了改造,使其更加輕盈,從而更快地進入血液,並對其進行了進一步改造,使其在血液中的活性時間更長。這種抗體以單鏈可變片段(scFv)的形式產生,是一種小尺寸的人工構建物,保留了相應的免疫球蛋白G(IgG)抗體(最常見的抗體類型)的抗原結合特性。研究人員在大鼠身上測試了名為C10-S66K 的優化scFv 抗體,發現它能有效減少卡芬太尼對大腦的影響。注射後,它能在大量接觸卡芬太尼後15 分鐘內逆轉呼吸抑制。大約40 分鐘後,其效果比納洛酮更強,並在兩小時後繼續增強,而納洛酮的效果在30 分鐘達到頂峰後迅速減弱。X 射線晶體學用於研究C10-S66K 與卡芬太尼和芬太尼結合的結構,結果表明該抗體能與多種芬太尼衍生物很好地結合,但不會干擾納洛酮的治療。C10-S66K 抗體的臨床試驗計劃於本月晚些時候進行。與此同時,美國食品和藥物管理局已批准使用該抗體的全長IgG 版本CSX-1004,用於預防芬太尼過量的臨床試驗,該試驗也計劃於本月開始。該研究發表在《ACS 化學神經科學》(ACS Chemical Neuroscience)雜誌上。