不只是一種類型- 識別癌症基因的多種個性
我們的基因構成中的突變可能導致嚴重的問題,如結腸癌或肝癌就是由此而來。然而,癌症是一種錯綜複雜的疾病,同樣的基因突變可以在不同的人身上產生不同的腫瘤亞型。目前,還沒有有效的方法在實驗室中創造這些腫瘤亞型。

近距離觀察小鼠的肝臟;使用Semir Beyaz實驗室設計的一種新的基因編輯策略,具有深色中心的細胞變成了癌症。資料來源:Beyaz實驗室/冷泉港實驗室
現在,冷泉港實驗室的Semir Beyaz助理教授利用CRISPR-Cas9基因編輯工具開發了一種新技術,用於模擬某些亞型的肝癌腫瘤。
基因包含了我們身體創造蛋白質所需的信息。由同一基因產生的高度相似的蛋白質被稱為異構體。不同的異構體產生不同的腫瘤。這個過程被稱為外顯子跳轉,即一個基因的多個部分被縫合在一起,以製造不同版本的蛋白質。

CSHL的科學家在小鼠身上創造了兩種肝臟腫瘤亞型,如上圖所示。左邊的圖像顯示了一種肝臟腫瘤亞型,它與人類肝癌的最常見形式–肝細胞癌有關。右邊是一種與較罕見的肝癌有關的腫瘤亞型,主要在兒童中發現,名為肝母細胞瘤。資料來源:Beyaz實驗室/冷泉港實驗室
“每個人都認為癌症只是一種類型,”Beyaz解釋說。”但是有了不同的異構體,你就會出現具有不同特徵的癌症亞型”。
Beyaz和他的同事通過用CRISPR鎖定小鼠基因的一個部分Ctnnb1,產生了兩種不同的腫瘤亞型。該工具主要用於抑制基因功能。這是第一次用CRISPR在小鼠體內產生不同的致癌功能增益突變。這些突變增強了蛋白質的活性以促進腫瘤的生長。該團隊對每個腫瘤亞型進行了測序,以弄清哪種同構體與他們觀察到的差異有關。
Beyaz說:”我們能夠確定那些與不同癌症亞型相關的異構體。”對我們來說,這是一個令人驚訝的發現”。
為了確認這些異構體確實造成了差異,研究人員們在不使用CRISPR的情況下在小鼠體內產生了這些異構體。他們發現,他們確實能夠生成具有各自特徵的兩種不同的腫瘤亞型。這兩種肝臟腫瘤亞型在人類中也有發現。
Beyaz所針對的突變可以導致結腸癌和肝癌。瞄準外顯子跳轉已經成為治療癌症和其他疾病的潛在治療方法。Beyaz的新研究方法允許研究人員使用CRISPR在活體小鼠細胞中研究這一現象。該平台有朝一日可以幫助研究人員開發新的治療干預措施。
Beyaz解釋說,”我們想做的是找到研究癌症生物學的最佳模型,以便我們能夠找到治療方法”。