新方法使研究人員能夠準確命中”無法治癒的”癌症目標
一種蛋白質降解劑顯示出針對STAT5的潛力,STAT5是一種參與白血病和其他形式癌症的蛋白質。幾十年來,研究人員一直對在抗擊癌症的過程中以蛋白質STAT5為目標感興趣。然而,儘管做出了廣泛的努力,STAT5最終被認為是”不可藥用的”。但是現在,密歇根大學羅傑爾癌症中心的研究人員已經發現了一種新的方法獲得了成功。
攻擊STAT5的蛋白質降解器的圖形表示來源:Wang實驗室/密歇根醫學
研究人員發現他們可以通過利用細胞垃圾處理功能從細胞培養物和小鼠中消除STAT5,為其作為癌症治療的潛力奠定了基礎。
STAT5在一些血癌的發展和進程中發揮著關鍵作用。但確定一種小分子抑製劑來阻斷STAT5的努力一直受到阻礙。以前的研究工作發現,設計一種藥物以高親和力與STAT5結合具有挑戰性,這是衡量它們之間配合程度的標準。即使發現一種化合物能與該蛋白結合,它也可能無法進入細胞和組織。也很難找到一種只抑制STAT5而不影響其他任何STAT蛋白的化合物。
不過,密歇根大學Warner-Lambert/Parke-Davis醫學教授、醫學、藥理學和藥物化學教授Shaomeng Wang博士有另一個想法。
他的實驗室一直在研究一種針對蛋白質降解的新藥物開發方法。這是一種在細胞內自然發生的功能,以擺脫不需要的蛋白質。可以把它看作是垃圾處理:當一種蛋白質不再需要保持身體健康時,這種機制會將不需要的或受損的蛋白質從細胞中移除。
利用這種方法,Wang的實驗室發現了一種蛋白質降解劑AK-2292,它可以靶向並去除STAT5。該化合物對STAT5具有高度特異性,對其他STAT蛋白沒有影響。它被細胞系和小鼠模型有效吸收,並被發現能阻止人類慢性骨髓性白血病(CML)細胞系的細胞生長,並能誘導CML小鼠模型的腫瘤消退。這些結果發表在《自然-化學生物學》上。
該蛋白降解劑通過消除腫瘤細胞和組織中的STAT5蛋白來發揮作用,而不像傳統的小分子抑製劑那樣被設計成與蛋白結合併干擾其功能。
Wang說:”我們已經克服了一些主要問題,這些問題是科學家們針對STAT5的障礙。過去20年人們一直在這個領域工作,沒有任何針對STAT5的小分子藥物進入臨床開發。這項研究向我們展示了STAT5可以通過蛋白質降解的方法作為目標。這是一個新的、令人興奮的方向,可以開發出針對STAT5的潛在藥物分子,用於治療該蛋白起主要作用的癌症。”
Wang補充說:”這種化合物給我們提供了一個非常堅實的基礎,可以做進一步的優化,以確定一種我們最終可以推進臨床開發的化合物。”
Wang的實驗室幾年來一直在研究蛋白質降解劑,並有一些降解劑處於先進的臨床前開發研究中,他們希望這些降解劑能夠進入臨床試驗,用於治療人們的癌症。