加州大學舊金山分校（UCSF）的研究人員開發了一種新的基於T細胞的免疫療法，該療法選擇性地針對癌細胞，在遇到腫瘤時專門產生一種強大的抗癌細胞因子。這種療法有效地消除了小鼠的黑色素瘤和胰腺癌，而且副作用很小。這代表了一種治療這些和其他難以治療的癌症的有希望的新方法。

胰腺癌是一種發生在胰腺的癌症，胰腺是位於胃後面的一個器官，在消化和調節血糖方面起著關鍵作用。胰腺癌常常被稱為”無聲殺手”，因為它常常不被發現，直到它已經發展並擴散到身體的其他部位。胰腺癌的症狀包括黃疸、腹痛、體重下降和血凝塊。

這些細胞提供IL-2，一種由免疫系統產生的自然存在的炎症分子，具有強大的抗癌作用。它能增強T細胞，T細胞是能夠消除癌細胞和抗感染的免疫細胞。IL-2強大的抗癌作用早已為人所知，然而，由於IL-2可能引起嚴重的副作用，其係統性給藥一直受到限制。

在最近發表在《科學》雜誌上的這項研究中，研究人員能夠通過對腫瘤浸潤性T細胞進行編程，使其在識別癌細胞時製造自己的IL-2，從而將細胞因子控制在癌症內。

細胞和分子生物學拜爾斯特聘教授、加州大學舊金山分校細胞設計研究所主任、該研究的資深作者溫德爾-林博士說：”我們已經利用了這些細胞的能力，使其成為局部輸送劑，並且只有當它們識別到它們在正確的地方時才會啟動它們的T細胞擴增器。我認為這是一個模型，我們可以利用細胞療法以更有針對性的方式提供許多類型的強效但有毒的治療劑。”

越過障礙

細胞療法對許多血癌非常有效，因為這些血癌的細胞是游離狀態的，所以很容易獲得。然而，實體瘤建立了多重防禦牆，阻止治療性T細胞進入。而且，即使細胞進入了腫瘤，它們往往在能夠結束癌細胞之前就已經疲憊不堪。

自20世紀80年代以來，腫瘤學家已經知道高劑量的IL-2能使T細胞克服這些障礙，並且這種細胞因子已被用作癌症治療的挑戰。但是簡單地給病人系統地輸注IL-2會引起高燒、血管滲漏和器官衰竭。

Lim和主要作者Greg Allen博士，醫學兼職助理教授和細胞設計研究所的研究員，旨在通過工程細胞來馴服IL-2的影響，這些細胞只在需要的地方加強殺癌免疫反應：在腫瘤中。

他們選擇了眾所周知的難以治療的腫瘤，如胰腺、卵巢和肺部的腫瘤，這些腫瘤幾乎對T細胞形成了鋼鐵一般的屏障。

為了使T細胞能夠感知它們在腫瘤中的位置，研究人員使用了一種合成的Notch（或synNotch）受體，這是一種靈活的分子傳感器，Lim的實驗室在幾年前開發了這種受體。這些受體橫跨細胞膜，其末端在細胞內部和外部都有突出的部分。外面的部分識別並與腫瘤細胞結合，觸發里面的部分，使IL-2的生產開始進行。

該團隊在一些致命的腫瘤上測試了synNotch細胞，包括黑色素瘤和胰腺癌，並發現這些細胞完全按計劃工作。

“我們能夠設計這些治療細胞，以滑過腫瘤的防禦屏障。一旦進入腫瘤，它們可以建立一個立足點，並開始有效地殺死癌細胞，”Allen說。”我們在這些腫瘤的頂部，在某些情況下治癒了它們。”

一個正反饋電路

該方法的成功歸功於在細胞中設計了一個電路，以一種可控的方式放大免疫反應。這誘導細胞只在它被編程為識別的特定條件下產生IL-2。這種誘導電路實際上是一個正反饋迴路，是製造這些能夠如此有效運作的設計師T細胞的一個重要因素。

當synNotch受體告訴T細胞製造IL-2時，該迴路就開始工作了。IL-2反饋到細胞上，使其分裂，反過來產生更多的細胞，製造更多的IL-2。整個過程被限制在腫瘤內，保護身體的其他部分免受傷害。

既是研究人員又是腫瘤學家的艾倫希望在2024年開始在胰腺癌患者的臨床試驗中測試這種治療方法。他說：”最先進的免疫療法在很多這些困難的實體腫瘤中都不起作用。我們認為這種類型的設計可以克服主要障礙之一，並以一種安全和無副作用的方式做到這一點。”

該研究由美國國立衛生研究院資助。