墨爾本沃爾特和伊麗莎-霍爾研究所（WEHI）的研究人員終於回答了一個困惑了糖尿病研究人員一個世紀的問題：胰島素以外的分子能有同樣的效果嗎？該團隊的發現為開發口服胰島素藥片提供了關鍵性的見解。

他們成功地證明了一種非胰島素分子如何能夠模仿胰島素，而胰島素對於維持血糖水平是至關重要的。這項由WEHI領導的研究為藥物的開發開闢了新的途徑，可以取代1型糖尿病患者的日常胰島素注射。

從左至右：邁克-勞倫斯教授、尼古拉斯-柯克博士和馬伊-馬蓋茨首次製作了與胰島素受體相互作用的胰島素模擬分子的三維圖像。資料來源：WEHI

研究人員準確地看到了一種模擬胰島素的分子是如何再現胰島素的活動以調節血糖水平的。這項研究回答了一個世紀之久的問題：是否有可能取代胰島素？

1型糖尿病患者不能產生胰島素，需要每天多次注射胰島素來保持血糖水平的控制。新的研究證實，替代分子可以用來開啟血糖吸收，完全繞過對胰島素的需求。

這項研究發表在《自然通訊》上，由WEHI的尼古拉斯-柯克博士和邁克-勞倫斯教授領導，並與美國製藥公司禮來公司的研究人員合作。

一張三維圖像顯示了胰島素模擬分子（紫色）如何與胰島素受體（灰色）的一部分相互作用以開啟。一旦被激活，當身體的糖分水平過高時，受體會引導細胞吸收葡萄糖。資料來源：WEHI

為什麼沒有胰島素藥片？

柯克博士說，科學家們一直在努力將胰島素製成藥片，因為胰島素是不穩定的，而且在消化時很容易被身體降解。他說：”自從100年前發現胰島素以來，開發胰島素藥片一直是糖尿病研究人員的夢想，但是，經過幾十年的嘗試，一直沒有什麼成功。”

現在，隨著低溫電子顯微鏡（cryo-EM）的發展，研究的速度大大加快，這種新技術可以將復雜的分子以原子級的細節可視化，使研究人員能夠快速生成胰島素受體的三維圖像（”藍圖”）。

通過低溫電鏡，我們現在可以直接比較不同的分子，包括胰島素，如何改變胰島素受體的形狀。胰島素的相互作用原來比任何人預測的都要復雜得多，胰島素和它的受體在結成夥伴時都會發生巨大的形狀變化。

用簡單分子模仿胰島素

新的研究顯示了一種模仿胰島素的分子是如何作用於胰島素受體並將其打開的，這是在身體糖分水平過高時指示細胞吸收葡萄糖的途徑的第一步。

該小組進行了複雜的低溫電鏡重建，以獲得被稱為”肽”的幾種分子的藍圖，這些分子已知與胰島素受體相互作用並將其保持在”活躍”位置。冷凍電鏡實驗確定了一種能夠以類似於胰島素的方式結合和激活受體的肽。胰島素已經進化到小心翼翼地抓住受體，就像一隻手把一雙鉗子放在一起。研究人員使用的多肽成對工作，以激活胰島素受體–就像兩隻手抓住外面的那對鉗子。

科學家們已經成功地用可以作為藥片服用的藥物取代了這些種類的模仿分子。雖然距離有效的治療結果還很遙遠，但該團隊的發現可能會導致一種藥物取代胰島素，減少糖尿病患者的注射需求。

“這仍然是一條漫長的道路，需要進一步的研究，但是知道我們的發現為1型糖尿病的口服治療打開了大門，這是令人激動的。”