據威爾康奈爾醫學院的研究人員領導的一項研究顯示，一種防禦人類細胞免受病毒侵害的酶可以通過導致癌細胞的無數突變來幫助推動癌症向更大的惡性程度進化。這一發現表明，這種酶可能是未來癌症治療的一個潛在目標。

團隊獲得的一個癌細胞核的三維圖像顯示了細胞核內的APOBEC3G蛋白（綠色）（藍色）。

在最近發表在《癌症研究》雜誌上的這項新研究中，科學家們使用了一個膀胱癌的臨床前模型來研究名為APOBEC3G的酶在促進該疾病方面的作用，並發現它大大增加了腫瘤細胞的突變數量，提升了膀胱腫瘤的遺傳多樣性並加速了死亡率。

“我們的研究結果表明，APOBEC3G是膀胱癌進化的一大貢獻者，它應該被視為未來治療策略的一個目標，”研究高級作者、威爾康奈爾醫學中心血液學和醫學腫瘤學部門以及細胞和發育生物學部門的助理教授Bishoy M. Faltas博士說，他也是紐約長老會/威爾康奈爾醫學中心專門研究尿路癌的腫瘤學家。

APOBEC3家族的酶能夠通過化學方式修改一個胞嘧啶核苷酸（遺傳密碼中的字母”C”）來突變RNA或DNA。這可能導致在該位置出現錯誤的核苷酸。這些酶的正常作用，包括APOBEC3G，是為了對抗像HIV這樣的逆轉錄病毒–它們試圖通過突變病毒基因組中的胞嘧啶來阻礙病毒的複制。

這些酶的內在危險性表明，必須有機制來防止它們傷害細胞的DNA。然而，從大約十年前開始，使用新的DNA測序技術的研究人員開始在癌症的背景下發現細胞DNA的廣泛APOBEC3型突變。在2016年對人類膀胱腫瘤樣本的研究中，同時也是英格蘭德精密醫學研究所膀胱癌研究主任、桑德拉和愛德華-梅耶癌症中心成員的法爾塔斯博士發現，這些腫瘤中很高比例的突變與APOBEC3有關-而且這些突變似乎在幫助腫瘤逃避化療的影響方面有作用。

這樣的發現指出了一種可能性，即癌症通常利用APOBEC3來突變其基因組。這可能有助於它們不僅獲得癌症生長所需的所有突變，而且還能提高它們此後多樣化和”進化”的能力–儘管有免疫防禦、藥物治療和其他不利因素，仍能進一步生長和擴散。

在新的研究中，Faltas博士和他的團隊，包括第一作者Weisi Liu博士，通過直接的因果關係實驗，探討了APOBEC3G在膀胱癌中的具體作用。

APOBEC3G是一種在小鼠中沒有發現的人類酶，因此研究小組敲除了小鼠中唯一的APOBEC3型酶的基因，用人類APOBEC3G的基因取代了它。研究人員觀察到，當這些APOBEC3G小鼠暴露在一種促進膀胱癌的化學物質中時，與APOBEC基因被敲除但未被替換的小鼠（53%患癌）相比，它們更容易患上這種形式的癌症（76%患癌）。此外，在為期30週的觀察期間，所有隻被敲除的小鼠都存活了下來，而近三分之一的APOBEC3G小鼠則死於癌症。

令他們驚訝的是，研究人員發現小鼠細胞中的APOBEC3G存在於細胞核中，而細胞的DNA是用一種”光學切片”顯微鏡技術保存的。在此之前，這種蛋白質被認為只存在於細胞核之外。他們還發現，與純基因敲除小鼠的腫瘤相比，APOBEC3G小鼠的膀胱腫瘤的突變數量大約是兩倍。

確定了APOBEC3G的特定突變特徵並在腫瘤基因組中進行了映射，研究小組發現有充分的證據表明該酶在腫瘤中造成了更大的突變負擔和基因組多樣性，這可能是APOBEC3G小鼠惡性程度和死亡率更高的原因。”Liu博士說：”我們在這些腫瘤中看到了由APOBEC3G引起的獨特的突變特徵，這與APOBEC3家族的其他成員引起的特徵不同。”

最後，研究人員在一個廣泛使用的人類腫瘤DNA數據庫–癌症基因組圖譜中尋找APOBEC3G的突變特徵，發現這些突變似乎在膀胱癌中很常見，並與更糟糕的結果有關。

Faltas博士說：”這些發現將為未來通過用藥物靶向APOBEC3酶來限製或引導腫瘤演變的努力提供參考。”