男性生殖系統是新基因出現的一個熱點。也許這解釋了為什麼從父親那裡遺傳的新突變比從母親那裡遺傳的多。然而，它並沒有解釋為什麼年長的父親比年輕的父親傳遞更多的突變。長期以來，這些有據可查的趨勢背後的機制一直是個謎。現在，洛克菲勒大學的科學家描述了為什麼年長的雄性果蠅更有可能將突變遺傳給後代，這可能會為人類遺傳疾病的風險提供線索。

來自果蠅睾丸的RNA測序數據顯示，較老的精子相關細胞(左側為藍綠色)和較年輕的精子相關細胞(右側為粉紅色)之間存在顯著差異。

Li Zhao實驗室的研究人員研究了生殖細胞產生精子過程中發生的突變，即精子發生過程。他們發現，突變在年輕和年老的果蠅的睾丸中都很常見，但從一開始，年老的果蠅的睾丸就有更多的突變。此外，這些突變中的許多似乎在年輕果蠅的精子發生過程中被身體的基因組修復機制清除了，但它們無法在年老果蠅的睾丸中被修復。

“我們試圖測試是否較老的生殖細胞在突變修復方面效率較低，或者較老的生殖細胞是否一開始就更突變，”第一作者Evan Witt說，“我們的研究結果表明，實際上兩者都有。在精子發生的每個階段，老年果蠅的每個RNA分子的突變都比年輕果蠅多。”

基因層面的自我護理

基因組通過一些修復機制來保持自身的完整。當涉及到睾丸時，它們必須加班工作，因為睾丸的基因表達率是所有器官中最高的。此外，在精子生成過程中高度表達的基因往往比那些不表達的基因有更少的突變。這聽起來有悖常理，但它是有道理的。一種解釋睾丸為什麼表達這麼多基因的理論認為，這可能是一種基因組監視機制，一種揭示並剔除有問題的突變的方法。

但研究人員發現，當涉及到老年精子時，這種清除機制就會停止工作。先前的研究表明，錯誤的轉錄偶聯修復機制(只修復轉錄基因)可能是罪魁禍首。

遺傳的還是新的突變?

為了得到這些結果，科學家對大約300只果蠅睾丸的RNA進行了單細胞測序，其中大約一半是年輕果蠅(48小時大)，一半是年老果蠅(25天大)，這推進了他們從2019年開始的一系列研究。為了了解他們檢測到的突變是體細胞的，還是遺傳自果蠅的父母，還是在個體果蠅的生殖細胞中從頭產生的，他們對每隻果蠅的基因組進行了測序。研究人員證明每個突變都是真正的原始基因。Witt說:“我們可以直接說，這種突變不存在於同一隻果蠅的體細胞DNA中。我們知道這是一種從頭突變。”

這種非常規的方法——從單細胞RNA測序中推斷基因組突變，然後將其與基因組數據進行比較的方法，允許研究人員將突變與發生突變的細胞類型相匹配。Witt說:“這是比較細胞類型之間突變負荷的好方法，因為你可以在整個精子發生過程中跟踪它們。”

與人類的關係

下一步是將分析擴大到更多年齡組的果蠅，並測試這種轉錄修復機制是否會發生——如果發生了，就確定負責的途徑，Witt說。“是什麼基因在突變修復方面，真正推動了年老果蠅和年輕果蠅之間的差異?”

Zhao說，因為果蠅的繁殖率很高，研究它們的突變模式可以為新突變對人類健康和進化的影響提供新的見解。

Witt補充說:“一個突變較多的男性生殖係是否比突變較少的男性生殖系更具有或更不具有生育能力，這在很大程度上是未知的。除了在人口水平上的研究外，關於它的研究並不多。如果人們從年邁的父親那裡遺傳了更多的突變，就會增加新生遺傳疾病或某些類型癌症的機率。”