抗瘧疾新藥Tafenoquine目前的劑量被認為是不夠的
研究顯示,雖然300毫克的抗瘧疾新藥他費諾喹(tafenoquine)可以減少70%的複發性間日瘧感染,但將劑量增加到450毫克會將有效性提高到85%。換句話說,將劑量增加到450毫克,每治療11人,就會有多一個人被治愈。
瘧疾是一種嚴重的傳染病,由寄生蟲引起,通過受感染的蚊子叮咬傳播給人們。它盛行於熱帶和亞熱帶地區,特別是在撒哈拉以南非洲、南亞和東南亞。他費諾喹是70年來第一個新批准的抗復發藥物,其主要優勢是可以單劑量服用,不像伯氨喹(目前的治療方法)需要每天服用7-14天。
“建議所有成年人使用相同的單劑量他費諾奎,這具有重要的實際優勢。然而,由於體重的變化,該劑量導致了藥物暴露的巨大變化,”主要作者詹姆斯-沃森解釋說,他是越南胡志明市熱帶病醫院牛津大學臨床研究部的研究員。”對他費諾喹的研究表明,這種單次300毫克的劑量不如伯氨喹的劑量,而伯氨喹的劑量低於世界衛生組織在東南亞推薦的劑量。總的來說,目前推薦的成人劑量的他費諾喹在預防所有流行地區的間日瘧復發方面,似乎不如最佳狀況下的伯氨喹治療效果。”
為了進一步了解他費諾喹的作用機制和最佳劑量,該團隊進行了一項薈萃分析,他們匯集了參加導致該藥物獲得批准的三項臨床試驗的單個瘧疾患者和參與早期藥代動力學研究的健康志願者的數據。然後,他們使用統計模型來描述塔芬諾克或伯氨喹治療的體重調整劑量與復發性瘧疾感染的可能性之間的關係。
他們發現,每增加一毫克/公斤的他費諾奎,就會大大減少四個月內復發間日瘧感染的機會。例如,將劑量從3mg/kg增加到4mg/kg,可以將復發感染的病人比例從~30%減少到20%。在來自亞洲、非洲和美洲的患者中均看到了塔芬諾酮劑量與復發比例之間的這種關聯。
然後,他們利用三個療效試驗的患者體重數據,計算出300毫克或450毫克劑量的他費諾奎可能的平均療效。一個固定的300毫克的他費諾昆劑量將導致大約15%的病人復發,而450毫克的劑量將使這一比例降低到6%。鑑於沒有進行抗復發治療的病人中約有一半人復發,這表明300毫克的低劑量可以防止70%的複發,而450毫克的劑量可以防止85%的複發。
為了研究他費諾奎的作用機制,研究小組將最初研究中健康志願者的藥代動力學數據與療效試驗中的患者結合起來–來自718人的近4500次藥物測量。他們還測量了高鐵血紅蛋白的水平,這是衡量體內氧化活動的一個指標。這兩項分析顯示,藥物的新陳代謝(由其從體內消除的速度反映出來,而不是暴露於母體化合物)決定了其在預防間日瘧復發方面的活性,它表明塔非諾喹轉化為氧化代謝物是其抗瘧活性的原因,正如伯氨喹一樣。
高級作者、泰國瑪希隆大學熱帶醫學系和牛津大學熱帶醫學與全球健康中心的熱帶醫學教授尼古拉斯-懷特總結說:”我們的分析提供了強有力的證據支撐,目前推薦的成人劑量的他費諾奎不足以在所有成年人中實現根本性治愈。在流行地區,間日瘧復發導致大量發病,並造成死亡,特別是在幼兒中。塔非諾喹可以在一個治療劑量內預防瘧疾復發,因此有可能是抗瘧治療的一個重大進展。掌握正確的劑量是至關重要的。現在應在前瞻性研究中評估增加劑量的療效、耐受性和安全性”。