雖然較富裕國家的許多人已經接種了Covid-19疫苗，但在世界大部分地區仍需要接種疫苗。 麻省理工學院和貝斯以色列女執事醫療中心開發的一種新疫苗可能有助於這些努力，它提供了一種廉價、易於儲存和有效的RNA疫苗的替代品。

在一篇新論文中，研究人員報告稱，該疫苗由排列在一個類似病毒的顆粒上的SARS-CoV-2刺突蛋白的片段組成，其引起了強烈的免疫反應並保護動物免受病毒的挑戰。

該疫苗的設計使其可以由酵母生產並使用的絲世界各地已有的發酵設施。 世界上最大的疫苗製造商印度血清研究所現正在生產大量的疫苗並計劃在非洲進行臨床試驗。

“仍有非常多的人口無法獲得Covid疫苗。 基於蛋白質的亞單位疫苗是一種低成本、成熟的技術，其可以提供穩定的供應並被世界許多地方所接受，”麻省理工學院Raymond A. and Helen E. St. Laurent化學工程教授、科赫綜合癌症研究所和麻省理工學院、哈佛大學的Ragon研究所成員J. Christopher Love說道。

Love和貝斯以色列女執事醫療中心（BIDMC）病毒學和疫苗研究中心主任、哈佛醫學院教授Dan Barouch是該論文的第一作者，該論文於2022年3月16日發表在《Science Advances》上。 論文的主要作者是麻省理工學院的研究生Neil Dalvie和Sergio Rodriguez-Aponte及BIDMC的博士後Lisa Tostanoski。

優化可製造性

Love的實驗室跟BIDMC的Barouch實驗室緊密合作並在2020年初開始研究Covid-19疫苗。 他們的目標是生產一種不僅有效而且易於製造的疫苗。 為此，他們專注於蛋白質亞單位疫苗，一種由小塊病毒蛋白質組成的疫苗。 現有的幾種疫苗–包括一種乙型肝炎疫苗，都是採用這種方法製成的。

Love指出：「在世界上成本仍是一個挑戰的地方，亞單位疫苗可以解決這個問題。 它們還可以解決基於較新技術的疫苗的一些猶豫不決的問題。 ”

蛋白質亞單位疫苗的另一個優勢是，它們通常可以在冷藏條件下儲存，而不需要像RNA疫苗那樣的超低溫儲存。

據悉，研究人員對於他們的亞單位疫苗決定使用SARS-CoV-2刺突蛋白的一小塊，即受體結合域（RBD）。 在大流行的早期，對動物的研究表明，這種蛋白質片段單獨不會產生強烈的免疫反應，因此為了使其更具免疫力，研究小組決定在一個類似病毒的顆粒上顯示許多蛋白質的副本。 他們選擇了乙型肝炎表面抗原作為他們的支架，另外還發現當塗有SARS-CoV-2 RBD片段時，這種顆粒產生的反應比RBD蛋白本身要強得多。

研究人員還希望確保他們的疫苗能夠容易和有效地製造。 許多蛋白亞單位疫苗是使用哺乳動物細胞製造的，而哺乳動物細胞可能更難操作。 麻省理工學院的團隊設計了RBD蛋白，從而使其可以由酵母菌Pichia pastoris生產，這種酵母菌在工業生物反應器中相對容易生長。

兩種疫苗成分中的每一種–RBD蛋白片段和乙肝病毒顆粒–都可以在酵母中單獨生產。 在每個成分中，研究人員添加了一個專門的肽標籤，並跟另一個成分上發現的標籤結合，進而使RBD片段在每個成分生產出來后都能與病毒顆粒相連。

Pichia pastoris已經被用於在世界各地的生物反應器中生產疫苗。 一旦研究人員準備好了他們的工程酵母細胞，他們就把它們送到血清研究所，在那裡，產量將得到迅速提高。

Dalvie說道：「將我們的疫苗跟其他疫苗區分開來的關鍵因素之一是，在今天仍最需要疫苗的世界部分已經存在用這些酵母生物體製造疫苗的設施。 ”

一個模組化的過程

當研究人員準備好他們的候選疫苗時，他們就在非人靈長類動物的小型試驗中對其展開了測試。 在這些研究中，他們將疫苗跟已經用於其他疫苗的佐劑相結合：氫氧化鋁（明礬）或明礬和另一種稱為CpG的佐劑的組合。

在這些研究中，研究人員表明，該疫苗產生的抗體水準跟一些獲批的Covid-19疫苗，包括強生公司的疫苗產生的抗體水準相似。 他們還發現，當動物接觸到SARS-CoV-2時，接種疫苗的動物的病毒量比未接種疫苗的動物低得多。

對於該疫苗，研究人員使用了一個基於2019年底出現的SARS-CoV-2原始毒株序列的RBD片段。 該疫苗已經在澳大利亞的一項一期臨床試驗中進行了測試。 自那時起，研究人員為計劃中的1/2期臨床試驗加入了兩個突變（類似於在天然的Delta和Lambda變體中發現的突變）。 而在之前，該團隊發現，跟祖先的序列相比，這兩個突變能提高產量和免疫原性。

研究人員稱，將免疫原RBD附著在病毒樣顆粒上的方法提供了一個類似於「插拔」的系統，其可用於創造類似的疫苗。

Rodriguez-Aponte說道：”我們可以做出在一些新變體中看到的突變，把它們添加到RBD中但保持整個框架不變，另外做出新的候選疫苗。 這顯示了這一過程的模組化以及你可以多麼有效地編輯和製作新的候選疫苗。 ”

如果臨床試驗表明該疫苗為現有的RNA疫苗提供了安全和有效的替代方案，研究人員希望它不僅可以證明對目前獲得疫苗機會有限的國家的人們是有用的，而且還能創造出能對更多種類的SARS-CoV-2菌株或其他新冠病毒提供保護的增強劑。

Love說道：「原則上，這種模組化確實可以考慮適應新的變體或提供更多的泛新冠病毒保護性增強劑。 ”