北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯合中心朱健研究員課題組日前在《分子細胞》在線發表了題為《膳食中的必需氨基酸誘導泛素化修飾以改善脂肪肝病》的研究論文。課題組利用果蠅幼蟲絳色細胞作為研究系統，發現必需氨基酸攝入不足是造成營養不良人群患上脂肪肝病的“罪魁禍首”。

在多数人看来，脂肪肝病是营养过剩造成的一种“富贵病”。事实上，消瘦的脂肪肝病患者也很多，占脂肪肝病患者总数的20%。早在1929年，儿科医师西塞莉·威廉姆斯就发现，加纳沿海地区的许多婴儿会由于提前断奶而患上营养不良症，尽管这些患病儿童瘦骨嶙峋，却往往患有严重的脂肪肝病。除了营养不良症的患病儿童，神经性厌食症的患者也饱受脂肪肝病的困扰。更加令人诧异的是，依赖禁食实现快速减肥的人群中，脂肪肝病的发病比例也会显著高于健康人群。

為什麼營養過剩的肥胖人群和營養不良的消瘦人群都會出現脂肪肝病？“當我們感到迷茫，果蠅總能指引我們前進的方向。”正如2017年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者邁克爾·楊所說，“是果蠅讓我們一次又一次踏上正確的道路。縱使演化的巨輪滾滾向前，我們依然能夠從果蠅身上捕捉到哺乳動物乃至人類的影子。”全基因組測序結果表明，黑腹果蠅與人類基因組的同源程度高達60%，涵蓋77%的人類遺傳病致病基因，是理想的疾病模型。果蠅幼蟲絳色細胞與人類的肝細胞高度類似，在飢餓刺激下也會積累大量的脂滴，模擬了人類的脂肪肝病，為理解營養不良造成脂肪肝病的臨床表現提供了理想的切入點。正是基於上述同源特性，以及果蠅遺傳學的強大優勢，絳色細胞為營養不良造成脂肪肝病的分子機制研究提供了理想的研究系統。

基於此，朱健課題組發現，當必需氨基酸匱乏時，肝細胞中的E3泛素連接酶Ubr1會失活，不能催化脂滴保護蛋白Plin2的多聚泛素化降解。Plin2蛋白水平的升高則會抑制肝臟脂肪的分解，從而造成脂肪肝病。

朱健课题组介绍，Ubr1是肝细胞中重要的必需氨基酸受体，但与已知的氨基酸结合蛋白不同，它能够区分必需氨基酸和非必需氨基酸。7种必需氨基酸（精氨酸、赖氨酸、组氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸和苯丙氨酸）能够直接结合并激活Ubr1，促使其催化底物Plin2的泛素化降解，从而缓解肝细胞中的脂肪积累。作为两种支链氨基酸，亮氨酸和异亮氨酸激活Ubr1的能力最强。在食物中添加亮氨酸或异亮氨酸，能够显著提升果蝇幼虫对饥饿条件下绛色细胞中脂肪积累的抵抗能力。因此，对于营养不良人群而言，适量补充必需氨基酸，尤其是支链氨基酸，对脂肪肝病的预防具有重要指导意义。