在去年12月的一個星期五下午，130多名科學家聚集在一個Zoom會議上，討論Omicron（奧密克戎）變體，即當時最新的SARS-CoV-2變體，它以強大的感染力影響全球。出現會議上的科學家們來自不同的學科–病毒學、流行病學、傳染病學、免疫學、計算生物學、重症醫學；跨越了不同的機構–哈佛醫學院、馬薩諸塞州總醫院、布萊根婦女醫院、布羅德研究所、波士頓大學、馬薩諸塞大學；跨越了國家–美國、南非、博茨瓦納、英國和印度。

當天引發多輪討論的問題包括：Omicron是從哪裡來的？它是否更有能力躲避免疫系統的防禦？它的毒性是否比以前的變種更強？疫苗和治療方法將如何抵禦它？

在撰寫這篇報導時，Omicron已經在許多地方引發感染病例激增，一個“姐妹”亞變體（BA.2）已經開始站穩腳跟，其中一些問題已經得到解答。

然而，在這一呼聲中提出的問題的重要性超出了Omicron。它們將是科學家在任何變體出現時可能面臨的同樣的未知數。從這個意義上說，Omicron可能不是病毒進化故事的結束，而只是情節的一個轉折。

了解這種病毒的進化策略是馬薩諸塞州病原體準備聯盟的病毒變體研究小組的任務，這是一項由哈佛醫學院領導的國際科學努力，成立於2020年3月，旨在解決COVID-19大流行病的當前和長期挑戰並加強對未來的準備。

MassCPR研究人員Jake Lemieux和Jeremy Luban共同領導著病毒變體組，他們的同事每週都會主持這些國際性的、多機構的、多學科的Zoom 電話會議，努力繪製病毒不斷變化的生物學和行為，揭示其新獲得的特徵如何可能改變病毒與人類宿主的互動方式，並收集關於病毒進化未來的線索。

“我們處理的複雜問題涉及從病人護理到原子結構的全部專業知識，”Luban說，他是UMass醫學院的分子醫學、生物化學和分子藥理學教授。“這些電話讓所有這些專家一起工作，互相教育各自的領域。”

“大流行病以非常具體的方式將社區聚集在一起，其中一些可能會在很久之後仍然存在，”Lemieux說，他是HMS的醫學講師和麻省總醫院的傳染病專家。“跨實驗室、跨機構、跨地理區域合作的障礙比以往要低得多。”

廣義上講，該小組的首要問題是。該病毒將如何演變？會有什麼後果？我們能做些什麼？

病毒將如何演化：過去是序幕？

人類心理學中有一句格言：對未來行為最好的預測是過去的行為。這在病毒的情況下也可能是正確的（在一定程度上）。了解一個病原體的進化史很重要，但還不足以預測它可能的走向。SARS-CoV-2的進化記錄太短，無法對其未來提供有意義的洞察力。而且該病毒迄今為止的記錄強調了其不可預測的性質。

其他冠狀病毒能提供線索嗎？Luban和Lemieux警告說，也許可以，但不是非常可靠的線索，因為每種冠狀病毒都是自己的實體，這使得進行更廣泛的比較具有挑戰性。

“SARS-CoV-2的一些比較者將是SARS-CoV-1和MERS-CoV，它們是已經感染了人們的相關病毒，”Luban說。“它們是很好的例子，說明預測我們的方向是多麼的不可能，因為SARS-CoV-1已經滅絕了，而MERS-CoV具有完全不同的感染方式，並且在動物庫中持續存在。”

導致預測困難的另一個因素是關于冠狀病毒的現有知識相對稀少。Luban說，世界在進入COVID-19大流行的時候，只有少數冠狀病毒專家。2000年代中期，在第一次SARS爆發後，人們對這一領域的興趣以及研究資金達到了頂峰，但此後迅速減弱，給科學界留下了一些嚴重的盲點。其中之一就是SARS-CoV-2的變異傾向。

變異是病毒生命週期的一個正常部分。它們發生在病毒複製自身的時候。其中許多突變是無關緊要的，其他突變對病毒本身是有害的，還有一些突變可能為它提供競爭優勢。

在2020年初，人們的假設和希望是SARS-CoV-2不會變化得太快。像其他冠狀病毒一樣，它有一種機制，可以防止病毒基因組在復製過程中發生太多的變化，或錯誤。

Luban說：“這種病毒具有冠狀病毒所特有的校對機制，因此坊間的說法是這些病毒不像其他RNA病毒那樣容易出錯，如脊髓灰質炎病毒、流感病毒或HIV-1。”

事實上，在大流行的早期，SARS-CoV-2每月積累了大約兩個突變–一個緩慢的變化速度，這支持了最初的預測，即SARS-CoV-2將是一個遲緩的突變者。

然而，包括Luban在內的少數科學家對此並不那麼樂觀。2020年3月，Luban開始仔細研究1918年流感大流行的數據。他發現了一張引人注目的圖表，顯示在1918年和1919年期間，英國的死亡人數出現了三次大的高峰，這可能是新的病毒變體引起的重複感染週期的指標。

“這可能是我們在SARS-CoV-2中的走向嗎？” Luban想知道。

他向全世界的流感專家和流行病學家提出了這個問題。許多人甚至因為提出這種可能性而感到憤怒，Luban和Lemieux說這種反應可能是出於一種善意的，即使是錯位的，讓人們放心和避免危言聳聽的衝動。

“問題是，如果你說房子沒有著火，大多數時候你是對的，房子沒有著火，”Lemieux說。“但有時當火警警報響起時，要做的事情就是疏散房屋裡的人員。”

在SARS-CoV-2的基因組中出現了一些不祥的變化，使Luban的懷疑得到了放大。其中一個變化是改變了稱為D614G的刺突蛋白的突變。Luban注意到了這一點，因為它讓他想起了他在前兩次爆發的埃博拉病毒中研究的突變–在病毒用來入侵人類細胞的蛋白質機制中的單個氨基酸交換。這讓Luban和一些志同道合的同事認為，這種突變可能是一種適應性，可以增加SARS-CoV-2的感染性–就像埃博拉病毒的類似變化。

2020年秋天，第一個令人擔憂的變體Alpha 出現了，在全球掀起了疾病和死亡的浪潮。

Luban說：“出現了一種變體，它的突變可能比之前大流行的任何菌株中出現的突變多10倍。它席捲了整個地球並佔領了整個地球，突然間，對話發生了變化。”

重疊的COVID突變

從那時起，新的變體已經出現：Beta、Gamma、 Delta及Omicron。而感染、住院和死亡的周期一直在持續，與1918-1919年流感爆發期間的死亡浪潮並不一樣，這引起了Luban的注意。

Lemieux說，這已經成為一種大流行性的變種。它們出現了，被識別了，並在人類和動物模型中被描述出來。單克隆抗體療法現在可以根據變異體進行定制，最終疫苗可能會根據變異體進行校準。

Lemieux說：“想想我們已經走了多遠，大流行病在多大程度上是變異體，這太瘋狂了。”

有關該病毒未來進化的一些線索可能來自Omicron的過去。雖然Omicron的來源仍然是一個科學猜測的問題，可能永遠不會得到解決，但研究人員有四種起源理論，它們同樣適用於Omicron和以前關注的變體。

這意味著這些起源機制中的任何一個都可能產生下一個變體。

第一個理論是圍繞著可能使其他變異積累起來的關鍵性變異。Luban將這些突變描述為本身對變異體的傳播性可能不是那麼重要，但可能是其他重要突變的關鍵促成因素。這就是例子。D614G是一個關鍵性的突變。沒有它，Alpha, Beta及Gamma 變體就不會發生。

Luban說，這種關鍵突變已經並將可能成為病毒進化的一個永久特徵，並可能導致新變體的出現。

第二個假設是，在過去的兩年裡，Omicron可能一直存在，突變在世界的某些地方積累而未被發現，這些地方沒有廣泛提供診斷測試、基因組測序和疫苗。未來的任何變種都存在這種可能性。

第三種可能性是人類向另一個動物宿主的溢出事件，SARS-CoV-2在那裡複製並獲得了一系列的基因組變化，然後再跳回人類宿主。

還有一種情況來自於HMS的Jonathan Li的工作。去年，Jonathan 描述了一個免疫力低下的病人連續感染SARS-CoV-2五個月的案例。在整個感染過程中，患者的病毒演變和主要突變都在進行。自從這個里程碑式的報告以來，其他研究人員也報告了類似的慢性SARS-CoV-2患者的病毒進化和變異案例。

Lemieux和Luban指出，在Alpha、Beta、Gamma、Delta及Omicron中出現的許多突變先前已在慢性SARS-CoV-2感染者中註意到，因此無法清除病毒。在新發表的評論中，他們說這些慢性感染可以提供對未來變異的預覽，應該定期挖掘新出現的突變。

後果將是什麼？

中學的生物課可能給我們中的許多人留下了進化是一個戰略選擇過程的有點簡單化的印象。但是，事實上，進化往往是混亂的。這一特點使得預測一個病原體的進化軌跡具有挑戰性。

Lemieux說，進化的兩個主要力量是選擇和漂變，它們都受制於隨機性和機會。

Lemieux說：“選擇是一種決定性的力量，但它是在概率的背景下進行的，你有一些傾向於增加或減少適合的東西，但這不是決定它是否被傳遞的唯一因素，還有很多偶然的力量。”

另一方面，遺傳漂變是進化中隨機力量的代表，類似於抽籤的運氣。

Lemieux說：“如果一個突變很幸運，而且恰好發生在一個參與超級傳播事件的個體身上，那麼從某種意義上說，這個突變是幸運的，因為僅僅由於機會，它被傳遞到了大量的人身上。”

這就是為什麼研究人員不能說大流行病會以這樣或那樣的方式進行。

“我們不知道，可能我們永遠也不會知道會發生什麼，它不像我們有一個病毒變體的來源，我們可以直接監測，看看會發生什麼，” Lemieux說。“我們住在這座我們看不到的火山旁邊，我們不知道它什麼時候會爆發。”

然而，即使在不確定的情況下，有一些情況比其他情況更有可能發生。其中一種，也是極不可能的一種，就是這種病毒可能會逐漸消失，進入滅絕狀態。

“在這一點上，SAR-CoV-2以一種有意義的方式消失是極其不可能的。這艘船已經起航，”Lemieux說。

Lemieux說，如果該病毒現在要消失，它必須從全球每個地方、每個水庫中獨立消失，並補充說這“不太可能發生，除非有一些新的疫苗技術，突然誘發消毒免疫，這是可能的。但我不認為在未來幾年內會出現這種情況”。

另一種情況涉及病毒和宿主之間的免疫平衡狀態。對這一概念的支持來自於SARS-CoV-2更遙遠的進化“表親”–四種常見的人類冠狀病毒，它們已經流傳了幾個世紀，是地方性的，並且在大多數人年滿18歲時就會感染，引起大部分輕微感染。這些人類冠狀病毒比SARS-CoV-2最年輕和關係最密切的“親屬”SARS-1和MERS要老得多。

“我們不知道這些冠狀病毒是從哪裡來的，”Luban說。“它們是一直存在還是像SARS-CoV-2那樣最初出現並造成了破壞？”

Luban補充說，這純屬猜測，但這四種病毒在歷史上的某個時刻跳入人們體內，在達到平衡狀態之前最初造成了很大的破壞，這是可信的。

“SARS-CoV-2會不會朝著這個方向發展？” Luban說。“這種情況在病毒學中是有歷史先例的。”

長期的衰減也可能是一個時間因素。隨著每一代新人接種疫苗或在生命早期遇到該病毒，人類可能會比那些在成年後第一次遇到該病毒的人建立更持久的保護。目前還不清楚對SARS-CoV-2的免疫力能持續多長時間，但歷史提供了一些例子，表明初次接觸的年齡可能是免疫記憶長壽的決定性因素。

Luban說：“有很多病毒是你在小時候感染的，這些病毒很煩人，也許是嚴重的不愉快，比如水痘，你真的不想在成年後感染，因為後果非常不同。你第一次遇到病毒的年齡真的會改變結果。”

然而，另一種可能性可能是毒力的逐漸喪失。事實上，最經常被問及的問題之一是，病原體是否傾向於隨著時間的推移而失去其毒性，而與宿主的免疫防禦系統無關。

“有一些人喜歡這種想法，他們可以在歷史上找到一兩個例子，”Luban說。“但我認為，如果你對研究它最深入的人進行調查，他們對它不那麼樂觀。只要有易感人群感染，就沒有先驗的理由說明病毒的致病性會降低。如果它殺死了10億人，仍然有60億宿主。這對病毒來說其實並不重要。”

“我認為任何擁有適用於所有情況的總體理論的人都可能是錯誤的，”emieux說。“大自然並不簡單。有許多不同類型的宿主，許多類型的儲存器，以及許多不容易被模型預測的事件。”

這種難以預測的事件之一是基因重組，它代表了另一種可能的進化發展，這種發展可能是良性的，也可能是不祥的，這取決於病毒在與另一種病毒結合時獲得了什麼新的特徵。

重組可能有兩種形式–兩種SARS-CoV-2變體的融合（delta與omicron的結合）或兩種獨立病毒的混雜。在後者中，SARS-CoV-2和另一種呼吸道病毒可能在宿主細胞內的複製過程中交換遺傳物質，產生一種全新的病毒。但是由於兩種病毒之間的病毒重組只能在宿主細胞內的複製過程中發生，SARS-CoV-2必須在完全相同的時間遇到在完全相同的細胞內復制的另一種病毒。

在另一種情況下，病毒和宿主會達成“休戰”，出現週期性的大範圍感染和疾病嚴重程度的峰值。鑑於SARS-CoV-2有一個無窮無盡的可能的突變庫，因此有新的變種，可能會有周期性的爆發性感染，但預先存在的免疫程度會使大多數人保持輕度感染，不需要住院治療。

“我們開始得到的印像是，遠離醫院和保持生命的免疫力可能跨越許多變體，”Luban說。“我們擁有的許多數據表明，情況將是如此。預先存在的免疫力似乎不能做到的是完全防止任何有症狀的感染。”

Lemieux說：“我認為我們將看到一種趨勢，即更多的季節性，一種在發作時對人類影響較小的病毒，但我認為也有可能因為傳播性或免疫逃避或其他事情的變化而發作。”

專家們說，無論哪種情況最終發生，都可以百分之百地肯定，至少有兩件事必鬚髮生，以使人類為下一個變異體，實際上是下一個病原體做好準備：主動監測和全球免疫。

我們能做什麼，繼續前進？

即使在如此巨大的不確定性背景下，也有“已知事實”，這意味著科學家和政策制定者可以採取一些措施，以最大限度地減少甚至是最不利情況下的損害。

Lemieux說，第一件事是對病毒樣本進行更多的測序，以監測SARS-CoV-2的遺傳多樣性並檢測新出現的變異–這一點世界上已經做得更好了，許多國家現在都在對大比例的樣本進行實時或接近實時的測序。

第二，看數據。這是病毒變異組每週五都在做的事情–看什麼是我們應該擔心的。

Lemieux說，但工作必須超越測序和趨勢分析。迫切需要開發一個系統化的預警系統，分析監測數據並確定更易傳播的基因係。更重要的是，這樣一個系統將有助於在新品係出現時或出現之前預測其傳播性。

其中一個例子是基於Lemieux、Fritz Obermeyer和Pardis Sabeti在Broad研究所共同領導的工作的一個模型。該模型被稱為PyR0（”py-R-nought”），使用概率編程語言Pyro構建，使用機器學習來分析全世界收集的所有測序數據，以衡量變種在不同地區、不同空間和時間的相對傳播性。

這可以幫助解釋病毒是如何隨著時間的推移變得系統地更具傳播性的。該模型可以根據一個新品系的突變情況預測其傳播速度，並在其出現時確定值得關注的病毒品系，這反過來可以幫助確定哪些突變看起來足夠可疑，可以在實驗室進行測試，並檢查其感染性或致病性的增加。

這種方法可以產生值得關注的變體的相對排名，這樣科學家就可以識別出似乎比其他變體傳播更快的新出現的變體和某些可能會消亡的變體。

然而，最終，科學家將需要開發一個優先系統，以幫助他們區分危險的變體和那些只需要觀察的變體。

Lemieux說：“在某些時候，我們將不得不退縮。這將必須是一個過渡，測序成為工具箱的一部分，但我們也不會對測序時發現的一切反應過度。”

如果沒有廣泛的疫苗接種作為補充，即使最複雜的流行病學跟踪方法也不足以掌握傳染情況。

Luban和Lemieux說，要做到這一點，關鍵是要確保全球公平地獲得疫苗，其方式是允許在短時間內對大片的人類人口進行同步免疫。

病毒的變體來自於各種情況下的突變，但大量免疫力低下的宿主是病毒的最終樂園和新突變的源泉。

疫苗能夠提高宿主的免疫防禦能力，防止或最大限度地減少病毒複製，為剝奪病毒的變異機會提供了一個關鍵工具。接種疫苗的人越多，病毒找到和利用無免疫力的宿主為自己服務的機會就越少。

“沒有人知道SARS-CoV-2的走向，”Luban說。“但是我們肯定的一點是，只要有未接種疫苗的人，具有新的臨床特性的變種是可能的，並可能在未來幾年內困擾我們。”