中國科大在DNA複製、抗菌策略研發領域取得重要進展
DNA複製是生物遺傳的基礎和物種保持獨特的根本。 自1953年，美國遺傳學家沃森和英國物理學家克里克在《自然》上揭示了DNA的雙螺旋結構，並於1962年和英國分子生物學家莫裡斯·威爾金斯分享了諾貝爾生理學或醫學獎以來，人類一直在探索DNA的複製過程。
DNA複製過程中，高度保守的DNA聚合酶對DNA複製至關重要。 DNA聚合酶的b亞基是DNA複製過程中的持續性-啟動因數（processivity-promoting factor），DNA雙螺旋通過在b亞基上快速滑動來完成複製。 由於DNA聚合酶b亞基在細菌複製、腫瘤發生中至關重要，其抑製劑的研發備受關注。 多種b亞基的小分子抑製劑已獲得FDA批准作為抗腫瘤藥物。 據悉，目前所有公佈的抑製劑（包括小分子、多肽）以及已知的b亞基結合蛋白均靶向b亞基環上的疏水口袋（Hydrophobic protein binding pocket）。
我校細胞動力學教育部重點實驗室張凱銘團隊通過冷凍電鏡解析噬菌體蛋白質Gp168與DNA聚合酶b亞基的複合物結構，並發現Gp168抑制細菌DNA合成的全新機制。 該研究成果於2021年10月7日發表在國際著名期刊核酸研究（Nucleic Acids Research）上。
Gp168與β-clamp複合物的冷凍電鏡結構（解析度為3.2-Å ）
Gp168是迄今為止發現的首個由噬菌體產生的天然b亞基抑製劑，但其是首個非靶向b環疏水口袋的b亞基結合分子。 Gp168通過取代雙鏈DNA在b亞基滑動通道的位置， 阻止b亞基在DNA上的裝卸，從而抑制DNA合成，導致細菌死亡。 此外，該蛋白只包含2個a螺旋，且具有廣譜抑菌效果。 該研究為多重耐葯菌的治療提供了全新的思路，Gp168將作為多肽藥物繼續動物模型驗證試驗。
該研究獲得了中國科學技術大學細胞動力學教育部重點實驗室、高端冷凍電鏡平臺、微尺度物質科學國家研究中心的大力支援。 西安交通大學附屬第一醫院劉冰教授、中國科學技術大學生命科學與醫學部李珊珊副研究員、西安交通大學碩士研究生劉洋為本文共同第一作者，劉冰教授、王亞文教授、張凱銘研究員為本文共同通訊作者。
在此之前，張凱銘研究員揭示了3.1 Å全長四膜蟲核酶冷凍電鏡結構，解析了新冠病毒第一個可作為藥物靶點的RNA功能元件的冷凍電鏡結構，以中國科學技術大學為合作單位分別發表在Nature和Nature Structural & Molecular Biology期刊，其中後者被評為當期的封面文章。 原文連結如下：
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab875/6382387?login=true