大約一年前–在Delta和其他變體成為COVID-19主導毒株之前–美國洛克菲勒大學的病毒學家Theodora Hatziioannou和Paul Bieniasz著手製作一個關鍵SARS-CoV-2蛋白的版本，該蛋白有能力躲避我們身體製造的所有感染阻斷抗體。 研究人員的目標是確定SARS-CoV-2用於感染細胞的蛋白–被這些中和抗體鎖定的部分，以便繪製我們身體對病毒攻擊的關鍵部分。

因此，研究人員混合和匹配了在實驗室實驗和流通病毒中發現的可能涉及的突變，並在不能引起COVID-19的無害”假型”病毒中測試了他們的Franken刺突蛋白。 在今年9月發表在《自然》雜誌上的一項研究中，他們報告說，含有20個變化的刺突蛋白變體對大多數被感染或接種過疫苗的人所產生的中和抗體具有完全的抵抗力–但並非對每個人都如此。

那些在接受疫苗接種前幾個月就已經從COVID-19中恢復過來的人體內含有能夠抵抗突變刺突蛋白的抗體，其對免疫攻擊的抵抗力遠遠超過任何已知的自然發生的變體。 這些人的抗體甚至能阻止其他類型的冠狀病毒。 Hatziioannou說：”它們很可能對未來 SARS-CoV-2 對它們產生的任何變體都有效。 ”

當全世界都在關注新的冠狀病毒變體時，這種「超級免疫力」的基礎已經成為該大流行病的一個巨大謎團。 研究人員希望，通過繪製來自感染的免疫保護與來自疫苗接種的免疫保護之間的差異，他們可以為這種更高水準的保護制定一條更安全的道路。

埃默里大學的病毒學家Mehul Suthar說：”這對加強劑以及我們的免疫反應如何為出現的下一個變體做好準備都有影響。 我們正在努力解決這個問題。 “

“混合免疫力”

在各國開始推出疫苗后不久，研究人員開始注意到以前感染過COVID-19並康復的人的疫苗反應的獨特性質。 研究超級免疫力團隊的成員、賓夕法尼亞大學的免疫學家Rishi Goel說：”我們看到，這些抗體達到了天文數位的水平，超過了你從兩劑疫苗中獲得的抗體。 ”

對具有混合免疫力的人進行的初步研究發現，與從未遇到過SARS-CoV-22的疫苗接種者相比，他們的血清–血液中含有的抗體部分–能夠更好地中和逃避免疫的毒株，例如在南非發現的Beta變體，以及其他冠狀病毒。 目前還不清楚這僅僅是由於高水準的中和抗體，還是由於其他特性。

最近的研究表明，混合免疫力至少有一部分是由於被稱為記憶B細胞的免疫”參與者”。 感染或接種疫苗后產生的大部分抗體來自稱為質粒細胞的短壽命細胞，當這些細胞不可避免地死亡時，抗體水準會下降。 一旦漿細胞消失，抗體的主要來源就變成了更罕見的記憶B細胞，這些細胞由感染或疫苗接種觸發。

洛克菲勒大學的免疫學家Michel Nussenzweig說，這些長壽細胞中的一些會產生比質粒細胞更高質量的抗體。 這是因為它們在被稱為淋巴結的器官中進化，獲得突變，幫助它們隨著時間的推移更緊密地與刺突蛋白結合。 當從COVID-19中恢復過來的人再次接觸到SARS-CoV-2的刺突蛋白時，這些細胞會繁殖併產生更多的這種高度有效的抗體。

強大的抗體

由感染引發的記憶B細胞和由疫苗接種引發的記憶B細胞之間的差異–以及它們產生的抗體–也可能是混合免疫的高度反應的基礎。 Nussenzweig說，感染和疫苗接種以截然不同的方式向免疫系統暴露刺突蛋白。

在一系列的研究中，Nussenzweig的團隊（包括Hatziioannou和Bieniasz等人）比較了感染者和疫苗接種者的抗體反應。 兩者都會導致記憶B細胞的建立，這些細胞製造的抗體經過進化後變得更加有力，但研究人員認為這在感染后發生的程度更高。

研究小組在感染和接種疫苗后的不同時間點，從人們身上分離出了數百個記憶B細胞–每個都製造一種獨特的抗體。 自然感染引發的抗體在感染后一年內繼續增加其效力和針對變種的廣度，而由疫苗接種引發的大多數抗體似乎在第二劑量后的幾周內停止變化。 感染後進化的記憶B細胞也比接種疫苗的記憶B細胞更有可能產生抗體，阻斷諸如Beta和Delta等免疫破壞性變體。

一項單獨的研究發現，與mRNA疫苗接種相比，感染會導致一個抗體”池”，通過針對spike6的不同區域更均勻地識別變體。 研究人員還發現，與從未接種過疫苗的人相比，具有混合免疫力的人產生的抗體水平持續較高，時間長達7個月。 由馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的免疫學家Duane Wesemann領導的團隊報告說，具有混合免疫力的人的抗體水準也更加穩定。

研究人員說，許多關於混合免疫力的研究沒有像那些從COVID中恢復過來的人那樣對疫苗接受者進行長時間的跟蹤，他們的B細胞有可能在更多的時間、更多的疫苗劑量或兩者的作用下產生抗體，從而獲得效力和廣度。 一個穩定的記憶B細胞庫可能需要幾個月的時間來建立和成熟。

聖路易斯華盛頓大學的B細胞免疫學家Ali Ellebedy說：”被感染和接種疫苗的人得到了很好的反應，這並不奇怪。 我們正在將三到四個月前開始比賽的人與現在開始比賽的人進行比較。 ”

Ellebedy的團隊收集了mRNA疫苗接種者的淋巴結樣本，發現有跡象表明，他們的一些由疫苗接種引發的記憶B細胞在第二次接種后的12周內獲得了突變，使他們能夠識別各種冠狀病毒，包括一些導致普通感冒的病毒7。

Goel、賓夕法尼亞大學的免疫學家John Wherry和他們的同事發現，有跡象表明，在接種疫苗6個月後，來自個體的記憶B細胞在數量上繼續增長，並進化出更大的能力來中和變異體。 疫苗接種后，抗體水準下降，但如果這些細胞再次遇到SARS-CoV-2，它們應該開始產生抗體。 現實情況是，你有一個高品質的記憶B細胞池，如果你再次見到這種抗原，它就會在那裡保護你，”Goel說。

加強針的好處

巴黎內克爾病童研究所的免疫學家Matthieu Mahévas說，第三劑疫苗可能會讓沒有被感染的人獲得混合免疫的好處。 他的團隊發現，在接種疫苗兩個月後，一些來自天真的疫苗接受者的記憶B細胞可以識別Beta和Delta。 Mahévas說：”當你提升這個池子時，你可以清楚地想像你將產生針對變體的有效中和抗體。 ”

延長疫苗劑量之間的間隔也可以模仿混合免疫的各個方面。 2021年，在疫苗供應匱乏和病例激增的情況下，加拿大魁北克省的官員建議第一和第二劑疫苗的間隔時間為16周（後來減少到8周）。

由加拿大蒙特利爾大學的病毒學家Andrés Finzi共同領導的一個小組發現，接受這種方案的人的SARS-CoV-2抗體水準與具有混合免疫力的人相似。 這些抗體可以中和大量的SARS-CoV-2變種–以及2002-4年SARS疫情背後的病毒。 Finzi說：「我們能夠使從未感染病毒的人達到與以前的感染者和疫苗接種者幾乎相同的水準，這是我們的黃金標準。 ”

科學家們說，瞭解混合免疫背後的機制將是模仿它的關鍵。 最新研究的重點是B細胞產生的抗體反應，而T細胞對疫苗接種和感染的反應很可能表現不同。 自然感染還引發了針對病毒蛋白的反應。 Nussenzweig想知道自然感染的其他獨特因素是否至關重要。 在感染過程中，數以億計的病毒顆粒充斥著呼吸道，遇到了”定期訪問”附近淋巴結的免疫細胞，那裡的記憶B細胞成熟。 病毒蛋白在一些人的腸道中停留了幾個月後才恢復，這種持續存在可能有助於B細胞磨練對SARS-CoV-2的反應。

研究人員說，確定混合免疫的現實世界的影響也很重要。 來自卡達的一項研究表明，與沒有感染史的人相比，感染后接種輝瑞-BioNTech公司的mRNA疫苗的人對COVID-19檢測呈陽性的可能性較小。 里約熱內盧Oswaldo Cruz研究所的病毒學家Gonzalo Bello Bentancor說，混合免疫力也可能是整個南美洲病例數量下降的原因。 許多南美國家在這一流行病的早期經歷了非常高的感染率，但現在已經為其人口中的很大一部分人接種了疫苗。 Bello Bentancor 說，在阻斷傳播方面，混合免疫力有可能比單獨接種疫苗的免疫效果更好。

隨著Delta變體引起的突破性感染的增多，包括Nussenzweig在內的研究人員熱衷於研究那些在接種COVID-19疫苗后而不是之前被感染的人的免疫力。 一個人第一次接觸流感病毒會使他們對隨後的接觸和疫苗接種的反應產生偏差–這種現象被稱為”抗原原罪”–研究人員想知道SARS-CoV-2是否發生這種情況。

那些研究混合免疫的人強調，不管有什麼潛在的好處，SARS-CoV-2感染的風險意味著應該避免它。