說到什麼能抗擊腫瘤，大家的第一反應或許是化學藥物或者輻射療法，而如果有研究告訴你體內的微生物能夠幫助我們抵抗癌症的侵襲，你可能會難以相信，這些小小的細菌能做什麼？ 但實際上，伴隨著人類一起演化而來的微生物群體，已經成為了未來潛在的抗癌療法寶庫。 就過往的研究來看，大家已經發現特定的腸道微生物能夠調節適應性免疫過程，啟動CD4+和CD8+ T細胞，並幫助它們滲透進腫瘤。

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而《細胞》的最新研究再次給微生物抗癌的潛在機制添上了一筆，來自美國癌症研究中心的研究者發現，微生物不僅能調控適應性免疫，同樣在先天免疫功能中也大有作為。

腫瘤微環境中通常會存在一些先天免疫細胞，比如單核巨噬細胞，它們會在其中分化成巨噬細胞和樹突細胞。 如何分化也決定著腫瘤的進展，前面這條道路可能會生成腫瘤相關巨噬細胞，會促進原癌基因的表達。 而成為樹突細胞則可以將促進和激活適應性免疫，幫助身體抗擊腫瘤。

研究的領導者Romina Goldszmid博士和同事發現，那些從無菌小鼠獲得的腫瘤樣本裡面含有大量巨噬細胞，並且它們會表達原癌基因。 但是，那些定植了腸道微生物的小鼠，它們的腫瘤樣本中富集的卻是樹突細胞，這些細胞表達的則是抗腫瘤基因。

單核巨噬細胞究竟變好還是變壞，看起來就是微生物說了算。

當研究者在含菌小鼠中使用抗生素處理后，可以重現無菌小鼠體內的現象，這意味著腸道微生物的確和腫瘤微環境有重要聯繫。 而腸道微生物甚至還能夠讓小鼠對免疫療法更加敏感，產生更強大的抗腫瘤免疫反應，而免疫療法在無菌小鼠中基本是不起作用的。

具體來看，無菌小鼠腫瘤微環境中的一些細胞因數出現了異常，它們對I類干擾素（IFN-I）的反應也下降了。 實際上，腸道微生物默默地調控著單核巨噬細胞IFN-I的生產過程，當大量IFN-I產生后，自然殺傷細胞也會被招募和集合到腫瘤微環境中。 而樹突細胞也緊隨其後不斷被啟動。

有些抗癌藥物，比如oxaliplatin就依賴於白細胞和微生物相關信號通路來發揮作用，Goldszmid博士發現，無論是直接阻止IFN-I的信號通路還是敲除干擾素基因刺激分子的基因，oxaliplatin都無法發揮抗癌作用。

在此基礎上，他們發現一種微生物來源的代謝產物環二腺苷酸（c-di-AMP）可以刺激單核細胞產生IFN-I，並且促進樹突細胞向腫瘤中滲透。 因此，環二腺苷酸或許能夠在未來成為一種促進抗癌療法的新分子。

既然，微生物有這麼強的抗癌作用，怎麼才能獲得這種好處呢？ 答案很簡單：多吃高纖維食物。 根據新研究，食用高纖維食物可以有效地調節腫瘤微環境中的單核巨噬細胞的組成，而食用得越多，一種名為嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的腸道菌數量就會更多。

這種細菌已經在免疫學界名氣不小，它已經被發現能提升免疫檢查點抑製劑的效果，還能產生大量調節T細胞反應的肌苷。 而如今Goldszmid博士發現，它們還能產生大量環二腺苷酸。 即使是無菌小鼠，僅僅植入嗜黏蛋白阿克曼菌，它們也能有更強的抗癌反應。

未來，或許一種通過食物和環二腺苷酸聯合的促進抗癌療法就在眼前。

參考資料：

[1] Khiem C。 Lam et al。 ， （2021）， Microbiota triggers STING-type I IFN-dependent monocyte reprogramming of the tumor microenvironment， Cell， DOI：10.1016/j.cell.2021.09.019

[2] Kathy D。 McCoy et al。 ， PREVIEW| ONLINE NOW Purchase Subscribe Save Share Reprints Request Microbiota regulates intratumoral monocytes to promote anti-tumor immune responses， Cell， DOI：10.1016/j.cell.2021.09.024

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