從長遠來看，應對不斷變異的新冠病毒最理想的解決方案是開發一種通用疫苗——這種疫苗將有助於預防目前已知的所有冠狀病毒變異毒株以及未來可能會出現的其他變異毒株。 如果沒有它，世界將面臨再次暴發大流行病的風險。

新冠病毒已經讓世界發生了翻天覆地的變化。 專家預測，全球將有900萬至1800萬人在這次新冠疫情中喪生。 除此之外，新冠病毒還令無數人的生計、教育和身心健康都遭受了巨大影響。 儘管新冠疫苗以史無前例的速度研製成功，但是這場大流行依舊會在未來多年持續造成嚴重破壞。 尤其是席捲全球的新型變異毒株的出現，嚴重威脅到了疫苗接種和治療藥物所取得的進展，這對於遏制疫情無異於雪上加霜。

■ 已有21種新冠疫苗投入使用 / Gavi

新冠病毒的未來發展模式很難預測。 許多科學家認為它將持續在全球各地小範圍傳播，這意味著它將像流感一樣成為地方性流行病，感染人數相對穩定，並伴隨偶爾暴發、演變成大流行病的風險。 而暴發的頻率和規模，很大程度上取決於全球有多少人口接種了疫苗，以及感染或接種疫苗後人體內免疫力的持續時間。

從長遠來看，最理想的解決方案是開發一種通用疫苗——這種疫苗將有助於預防目前已知的所有冠狀病毒變異毒株以及未來可能會出現的其他變異毒株。 如果沒有它，世界或將面臨再次暴發大流行病的風險。

考慮到開發通用流感疫苗所遇到的諸多困難，這看似是一項艱巨的任務。 但許多科學家認為，基於新冠疫苗的快速研發經驗，這是非常有可能實現的。

事實上，新冠病毒是過去二十年來第三次由一種新的冠狀病毒引發、從動物傳染人類而暴發的重大傳染病，另外兩種是嚴重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）。

為瞭解泛冠狀病毒疫苗的進展情況，我們與該領域的一些主要參與者展開對話。 從我們的對話來看，有一些令人鼓舞的候選疫苗即將問世——甚至在未來12個月內會有一支人用疫苗誕生。

“萬能疫苗”

與我們對話的第一個人是流行病防範創新聯盟（CEPI） 的首席執行官理查·哈切特 （Richard Hatchett）。 CEPI 成立於2017年，是聯合公共、私營、慈善和社會組織的全球合作夥伴關係組織。 該組織成立的初衷是希望將新發傳染病的疫苗開發時間縮短為100天——這個時間僅為首批新冠疫苗研發時長的三分之一。

■ CEPI成立的初衷是加速應對大流行病 / CEPI

CEPI 認為所有國家都應公平獲得疫苗，在2021年3月，CEPI宣佈將籌集35億美元並用於疫苗研發，以加強全球對流行性疾病的防範，其中已預留2億美元用於開發通用冠狀病毒疫苗。 無論病毒如何變異，通用疫苗將為預防更大範圍的的冠狀病毒提供保護。 同時也可以降低定期調整疫苗成分的頻次。

哈切特將這些疫苗形容為「聖杯」。。 但他覺得這可能需要多年的投資。 他為此打了個比喻：「種一棵樹最好的時間是20年前，或者現在。 ”

當被問及未來應對新冠病毒的最佳疫苗是什麼時，哈切特回答：

我們實際上還不知道具體情況。 顯然，這確實是我們第一次接觸這種病毒，而且我們已經知道隨著時間的推移新型變異毒株正不斷出現…… 我們仍在收集數據並積累這方面的經驗。 我認為我們需要對於我們目前所知的、和我們能夠知道的資訊保持謹慎謙虛的態度。 我們必須保持警惕。

為什麼新冠病毒會變異？

所有我們採訪的科學家對新冠病毒的變異並不感到驚訝。 事實上，所有病毒都會變異。 由於病毒複製機制並不完美，它們經常會發生隨機的基因變化。 這有點像「傳話遊戲」，如果讓孩子們重複他們聽到的「正確內容」，整個過程其實會出現不少錯漏，以至於最終獲得的資訊與原始資訊大不相同。 每當病毒發生一次或多次突變，它就被視為原始病毒的”變異毒株”。

變異的過程實際上是在説明病毒適應環境，使得病毒能夠在宿主的免疫系統、疫苗接種或使用藥物治療以及自然競爭等各種情況下都能夠存活下來。 在這種壓力下，病毒變化得很快。

自新冠疫情暴發以來，科學家們一直在監測新冠病毒的基因組突變。 他們收集患者樣本從中提取病毒的總RNA（基因組）進行測序。 基因組是生物體生存和繁衍所需的整套遺傳指令集。

在第一名患者因異常肺炎住院后僅一周，中國科學家就成功地對新冠肺炎基因組進行了測序。 該序列於2020年1月5日首次公佈，表明該病毒是傳染性非典型肺炎病毒的近親，它曾導致了嚴重呼吸系統綜合征 （SARS） 的暴發。

新冠病毒的基因組由單鏈 RNA 組成，是所有已知RNA病毒中最長的基因組。 在基因測序的説明下，科學家們很快就能確定攜帶刺突蛋白指令的基因，這正是病毒能夠入侵人類細胞的部分。 繼而成為開發新冠疫苗的重要靶點。

最初的基因組測序數據表明，新冠病毒的變異比大多數RNA病毒慢得多，其變異速度是流感病毒的一半，愛滋病病毒的四分之一。 但它的變異速度正因為選擇壓力和感染人群龐大而隨著時間推移不斷加快。

並非所有的變異都是壞消息。 在某些情況下，它們會削弱病毒本身，使變異毒株消失得無影無蹤。 但在特定情況下，它們會使病毒更容易進入宿主細胞或更有效地跳過免疫系統，變得更難預防和治療。

到目前為止，新冠病毒已經出現了五種值得關注的新變異毒株。 第一個 （alpha） 於 2020年9月在英格蘭東南部被發現。 此後不久發現了其他變種，分別位於南非 （beta）、巴西 （gamma）、印度 （delta） 和秘魯 （lambda）。 這些新型變異毒株令人不安，因為它們更具傳染性，傳播力更強，從而增加了再次感染和病例捲土重來的可能性。 當下出現的每種新冠病毒變異毒株都是原始病毒的變種，新的變異毒株也將會持續出現。

初步研究表明，第一代疫苗可以針對新型變異毒株提供一定的有限保護，幫助減少重症病例及避免住院治療。 然而隨著時間的推移，它們可能會變得不再那麼有效，因為病毒會進一步變異，人們通過疫苗接種或自然感染獲得的免疫力也將逐步減弱。

尋找弱點

就通用冠狀病毒疫苗而言，哈切特認為，根本的問題是”冠狀病毒家族中是否存在同樣的弱點，同時針對這些弱點，人體能夠誘發免疫反應來保護自己“。

開發通用疫苗的關鍵問題是疫苗應該提供多大的預防範圍。 加利福尼亞斯克里普斯研究所的安德魯·沃德（Andrew Ward）也向我們指出了這一點。 正如他所說：

到底應該是預防新冠病毒及其變異毒株？ 還是應該預防嚴重呼吸道綜合征病毒和新冠病毒呢？ 又或者應該針對 sarbecocoviruses [SARS 病毒的一個亞群，其中嚴重呼吸道綜合征病毒和新冠病毒是值得注意的成員] 又或者是SARS樣病毒？ 現在我們還並不清楚答案。 我們知道的是 SARS 病毒存在於蝙蝠和穿山甲中，它們從來沒有像現在這樣嚴重。 但問題在於如果這不是真正的問題所在，我們是否還應繼續努力並嘗試主動部署疫苗計劃並讓人們接種疫苗或儲存疫苗？

開發通用疫苗本身極具挑戰性。 例如，科學家們已經嘗試多年，但尚未成功開發出一種通用流感疫苗。 他們也未能成功的為愛滋病病毒製造一種疫苗。 部分原因是在這些病毒上表面蛋白經常改變它們的外觀。 這使得我們的免疫系統難以識別病毒。

但近年來，科學家們在瞭解宿主免疫系統與病毒（如流感病毒和人類免疫缺陷病毒）之間相互作用方面取得了巨大進展。 他們現在正運用這些知識來開發一種用於冠狀病毒的通用疫苗，而這些病毒變化沒有那麼快。

疫苗創新歷史悠久

對通用冠狀病毒疫苗持樂觀態度的原因之一是新冠疫苗的成功研發。 史無前例的研發時間得益於多年前奠定的疫苗開發基礎。 直到20世紀80年代，大多數疫苗都是通過削弱或滅活病原體來實現的，以便可以安全注射啟動免疫反應。 雖然在預防麻疹、脊髓灰質炎、狂犬病和水痘等宿主疾病方面非常成功，但這種方法並不能證明對所有疾病都有效。

進入八十年代，由於生物技術的出現，疫苗研發處於變革的高峰時期。 首次成功應用生物技術是在進行乙型肝炎疫苗的開發。 據估計，乙型肝炎在全世界造成的死亡人數超過結核病、愛滋病病毒或瘧疾。

第一種乙型肝炎疫苗是由默克公司的莫裡斯·希勒曼（Maurice Hilleman）開發研製。 它於1981年獲得批准，是第一種預防癌症的疫苗。 慢性乙型肝炎是肝癌的主要原因。 事實上，它是僅次於煙草的人類致癌物。 乙肝疫苗的新穎之處在於，它沒有使用在實驗室難以培養的整個乙肝病毒，而是僅使用病毒的外殼表面顆粒。 這在當時是疫苗技術的一個重大突破。

另一種使用病毒顆粒的疫苗是針對導致宮頸癌的人乳頭瘤病毒 （HPV） 的疫苗，這種疾病每年在全球導致超過26萬名女性死亡。 HPV疫苗於2005年首次獲得許可，開發耗時數年。 它採用酵母在體外表達病毒一小段蛋白質而形成的類病毒樣顆粒，以模仿出四個型別的HPV病毒。

合成疫苗

自2009年1月起席捲全球19個月的甲型流感大流行暴發后，疫苗技術經歷了進一步的革命。 這場大流行病在全世界造成了約151，700至575，400人死亡。 這次暴發由H1N1流感病毒引起，它提醒人們注意大流行病來襲的速度之快並可能造成巨大混亂。 對於那些開發了數億支上市疫苗而遭遇甲型流感大流行的公司來說，這也是一個有益的教訓。 儘管人們在短短六個月內開發了疫苗，創造了歷史紀錄，但這還不夠快——那時感染的高峰已經過去了。

延遲的部分原因是病毒在雞蛋或培養的哺乳動物細胞中生長所需的時間。 另一種利用基因工程生產病毒的方法被證明要快得多，但受到監管方面的阻礙。 從2011年起，疫苗專家為加快疫苗供應以應對未來的大流行病，制定了一項新戰略，利用基因組學的進展和公開分享基因序列數據。 再加上合成基因的新能力，這些工具使科學家能夠從病毒序列中截取病毒的基因組片段，以製備疫苗來訓練人體的免疫系統，以便在病毒入侵時識別並應對它。

關鍵是新的合成方法使疫苗開發擺脫了在不同位點之間分離和運送病毒，然後大規模培養病毒的耗時過程。 所需要做的就是從互聯網上下載相關的序列數據並合成正確的基因以生成相關的病毒成分進行疫苗開發。 速度並不是新方法具備的唯一優勢，它還降低了生產疫苗所涉及的任何潛在生物危害風險。

同時人們注意到了提高測試過程的效率。 測試通常疫苗開發中最慢的部分，需要數年時間才能完成。 試驗首先在動物身上進行，以評估候選疫苗的安全性、刺激免疫反應的強度和保護功效。 一旦完成，隨即在人體上進行試驗。

人體試驗分三個階段進行，每個階段的參與人數都在增加，成本也會隨之上升。 減少所需時間和降低成本的方法之一是利用新的生物標記物來測量、對照病理過程以及藥物反應。 這些生物標記物能在臨床試驗中更早地確定候選藥物的毒性和功效，並可以在不影響安全性的情況下同時進行多項試驗。

2011年，來自諾華公司和合成基因組學公司以及克雷格·文特爾研究所（非營利研究組織）的一組科學家證明，他們可以在幾天內開發出一種候選疫苗。

2013年3月，一種新型禽流感病毒感染了三人。 在獲得病毒基因組序列的短短一周內，由里諾·拉波利（Rino Rappoli）領導的諾華團隊成功地創造出了一種完全合成的、基於RNA的疫苗，準備進行臨床前測試，該疫苗被證明是安全的，並引發了良好的免疫反應。 這也標誌著”類比疫苗”正成功向”數位疫苗”轉變。

2013年的工作為2020年新冠疫情打下了基礎。 2020年3月11日，世衛組織正式宣佈新冠疫情在全球暴發，此後不久，3月16日，由Moderna”組裝”完成的第一劑新冠候選疫苗就已準備進行臨床試驗。 之後，陸續又有許多候選疫苗進入了準備階段。

新的理解

幫助推動第一批新冠疫苗向前發展前沿知識的爆炸式增長——病毒表面蛋白質分子結構和與其結合的抗體的知識等等。 沃德說，這得益於冷凍電子顯微鏡，正如他所說，”為愛滋病病毒和其他病原體打開了大門”。 通過這項技術，沃德和他的同事發現，冠狀病毒在其刺突蛋白頂部的一個稱為 S-2P 的氨基酸環的幫助下進入人體並與人體細胞融合。 這為開發新冠疫苗奠定了重要基礎。

另一個關鍵的進展是廣譜中和抗體 （bNAb） 的發現。 20世紀90年代初首次從愛滋病病毒攜帶者的血清中分離，這些抗體僅在一些人感染多年後才會出現。 這種抗體的優勢在於它們可以一次中和多種不同的病毒株。

發現bNAb為疫苗設計開闢了一條新的途徑。 特別是它為開發一種通用流感疫苗和愛滋病病毒疫苗提供了可能性，迄今為止，由於愛滋病病毒變異如此之快，研製疫苗就變得很難。 在新冠疫情暴發之前，有一些組織在這一領域已經取得了進展，他們很快將注意力轉向冠狀病毒。 他們的目標是創造一種疫苗，以刺激針對位於冠狀病毒刺突蛋白上的受體結合域（RBD） 的 bNAb 的產生。

據杜克大學（Duke University）的免疫學家巴頓·海恩斯（Barton Haynes）介紹，該種新型疫苗的工作原理是將來自多種冠狀病毒的少量RBD附著到蛋白質納米顆粒上並引發免疫反應。 令人欣慰的是，這在猴子身上獲得了成功，不僅可以阻止新冠病毒及其新的變異毒株，還可以阻止嚴重呼吸道綜合征病毒和其他一組蝙蝠冠狀病毒，而這些病毒有可能在未來傳播給人類。

加州理工學院的結構免疫學家帕梅拉·比約克曼（Pamela Bjorkman）為我們描述了另一種潛在的疫苗。 她的團隊基於2016年在牛津大學首次設計的病毒粒子平台開發了它。 她說：

通過研究結構生物學，我們觀察到免疫系統目標的3D結構，這些目標通常是病毒的刺突結構。 冠狀病毒如此，愛滋病病毒和流感病毒也是如此。 我們一直在嘗試做的一件事是製造一種納米顆粒，這是一種看起來像微型足球的小東西。 並使用牛津大學開發的技術將刺突蛋白的片段連接到納米顆粒上。

該種疫苗提供了許多不同的RBD片段，來自各種動物冠狀病毒，被移植到附著在納米粒子支架上的小蛋白質上。 小鼠試驗表明，單劑疫苗可以中和多種人類和動物冠狀病毒，包括疫苗設計中未包含的冠狀病毒。

根據我們對劍橋大學比較病理學家喬納森·希尼（Jonathan Heeney）的採訪，他的團隊還開發了一種前景廣闊能夠應對大範圍的冠狀病毒的疫苗。 基於對病毒結構的詳細篩選，他們合成了DNA構建體，利用傳統的疫苗平臺和最新的mRNA疫苗技術。

該載體經過專門設計，不會引發意外的過度炎症反應，這有時可能存在生命危險。 在動物研究中，他們的候選疫苗提供了針對多種冠狀病毒，例如嚴重呼吸道綜合征病毒、新冠病毒和許多蝙蝠冠狀病毒的保護。

上述這三種方法都尚未在人體中進行測試。 劍橋大學計劃在秋季進入第一階段試驗，杜克大學的一項試驗也即將接近這一里程碑。 劍橋和加州理工學院的候選疫苗很具吸引力，因為它們是熱穩定的凍乾粉末疫苗，這將使它們的儲存和交付比目前的 mRNA 疫苗（Moderna 和 Pfizer）容易得多。 它還將大大降低生產成本，這對於確保全世界公平獲得疫苗和控制大流行病至關重要。

新的大流行病

雖然科學家們有可能在一年內開發出一種泛冠狀病毒疫苗，但它的發明並不是故事的結束。 不斷增長的人口密度、人口流動和生態變化意味著世界將繼續面臨新的大流行病的威脅。

應對這一挑戰需要高度敏感的疫情監測體系、政府投入以及國際合作，同時在新冠大流行結束后持續投資於疫苗研發。 正如世界衛生組織在2020年9月所說的那樣，”消除這場全球大流行病需要全世界的共同努力——在每個人都安全之前，我們沒有人真正安全“。

獲得疫苗也只是抗擊大流行病所需的手段之一。 新冠病毒還教會了我們在現場進行快速基因組測序，以快速檢測新出現的威脅的重要性。 正如哈切特所說，從根本上降低全球傳染病和大流行病風險的關鍵是通過”儘早檢測、儘早測序以及儘早採取更有針對性的公共衛生應對措施”。

本文作者蘿拉·馬克思，安庫爾·穆特裡加，翻譯自《COVID variants： we spoke to the experts designing a single vaccine to defeat them all》新冠變異毒株：科學家們正在研究通用疫苗戰勝它們，2021年8月30日發表於conversation官網