默沙東（MRK.US）宣佈，公司與Ridgeback Biotherapeutics合作開發的口服抗病毒藥物Molnupiravir在對輕度或中度新冠肺炎患者開展的3期研究中，獲得積極的期中分析結果，與安慰劑相比，降低患者住院或死亡風險約50%。

基於已經取得的積極臨床結果，在獨立數據監查委員會的建議下，經與美國食品藥品監督管理局（FDA）磋商，默沙東提前終止這項研究的招募工作。 同時，公司計劃儘快向FDA提交緊急使用授權（EUA）申請，並將向全球多家監管機構提交上市申請。

如果獲批上市，Molnupiravir將成為全球首個上市的口服小分子新冠特效藥。

受此利好消息刺激，當日默沙東股價大漲8%，創近五年最大單日漲幅。 再生元（REGN.US）、Vir Biotechnology（VIR.US）、CureVac（CVAC.US）、Novavax（NVAX.US）、Moderna（MRNA.US）、BioNTech（BNTX.US）等美股新冠中和抗體及疫苗股則全線下跌。

與此同時，受該消息影響，4日港股疫苗股同樣出現暴跌，康希諾和複星醫藥當日分別收跌23%和19%。

異軍突起的Molnupiravir

Molnupiravir的突然走紅讓人不禁聯想到當初吉利德公司的明星抗病毒藥物瑞德西韋 （Remdesivir）的大熱。

2020年新冠疫情爆發之初，在美國首例新冠病毒確診病例被曝使用吉利德在研抗病毒新藥Remdesivir，病情出現立竿見影的改善后，Remdesivir一下子成為當時公眾關注的焦點。

之後，Remdesivir於2020年5月獲FDA緊急使用授權（EUA），並在當年10月正式獲FDA批准上市，用於治療12歲及以上、體重至少40公斤的需要住院治療的成人和兒童新冠患者。

作為目前全球唯一一款正式獲批上市用於治療新冠的小分子藥物，Remdesivir在2020年H2實現銷售收入28.11億美元，2021年H1實現銷售收入22.85億美元，顯示市場對新冠治療藥物的強烈需求。

不過，Remdesivir只能通過靜脈注射給葯，仍無法滿足治療中對使用更為便捷的口服抗病毒藥物的需求。

對比Molnupiravir和Remdesivir，可以發現這兩款藥物有很多相同之處，比如兩者都屬於RNA聚合酶（RdRp）抑製劑，即都以RdRp為作用靶點。 新冠病毒是一種RNA病毒，而RNA依賴的RNA聚合酶（RdRps）是RNA病毒遺傳物質複製和轉錄的關鍵酶，RdRp也因此被認為是抗RNA病毒藥物研發最有希望的靶點之一。

另外，這兩款藥物都是核苷類似物，而核苷類似物和蛋白酶抑製劑被認為是人冠狀病毒治療藥物研發的兩大潛力方向。

不過，雖然Molnupiravir和Remdesivir都屬於核苷類似物，但兩者的作用機制卻又不盡相同。

其中，Molnupiravir是NHC（β-D-N4-羥基胞苷）前藥，在體內經代謝后酯鍵水解得到NHC。 NHC主要是通過給病毒RNA中摻雜大量的鹼基A與G，造成病毒遺傳資訊被”篡改”，從而誘導病毒RNA複製發生突變，以此發揮抗病毒作用。

Remdesivir則是一個磷醯胺酯前藥，由母體核苷GS-441524經修飾（磷酸化）而得來，其在體內代謝為三磷酸核苷，結構與天然三磷酸核苷（NTP）相似，但結構上又多了一個CN。 因此，在RdRp參與複製RNA的過程中，被RdRp錯誤地當做普通核苷酸加入了RNA鏈，但又由於多了一個CN，導致位阻，從而對病毒RNA的複製造成阻礙。

圖|核苷酸及核苷類似物的不同抗病毒機制：Molnupiravir是給病毒RNA引入突變，Remdesivir則是對病毒RNA的複製造成位阻

早期的體外臨床前研究顯示，Molnupiravir比Remdesivir具有更強的抗RNA病毒活性。 在Vero細胞系中，Molnupiravir與Remdesivir對新冠病毒的IC50分別為0.3uM與0.77uM，IC50值即達到50%抑制效果時抑製劑的濃度，數值越低說明對病毒的抑制效果越好。 並且，Molnupiravir對Remdesivir耐葯的冠狀病毒仍有效。

所謂「前藥」，有來自製藥企業的研發人員曾告訴華爾街見聞，當某些具有藥理活性的化合物（原葯）成藥性不夠的時候，通過化學結構修飾如加上某種化學基團、片段或分子（載體）后，形成的新化學實體便是前藥。 前藥在體內經酶促或非酶促作用又釋放出原葯併發揮藥理作用。 設計前藥的目的往往是為了提高藥物生物利用度，增加藥物穩定性，減小毒副作用等。

值得一提的是，也有多項研究表明，Remdesivir的前藥設計可能並非必需，GS-441524作為瑞德西韋的母體核苷和體內代謝物，在臨床治療COVID-19中的作用被大大低估，並具有開發為口服抗COVID-19藥物的潛力。

因為直擊”痛點”，所以為之”瘋狂”

Molnupiravir（MK-4482，，EIDD-2801）並非一個新藥，它於2013年誕生於埃默里大學（Emory University）的實驗室。 研究人員最初將這款藥物用於治療馬腦炎病毒感染，但後來在測試中發現，它能夠抑制包括SARS-CoV-2（新冠病毒的致病因數）在內的多種RNA病毒的複製。 並且，還被證明針對多個新冠病毒分型，SARS和MERS的預防、治療及阻止病毒傳播都具有積極效果。

去年3月，位於邁阿密的Ridgeback Biotherapeutics公司獲得了該葯的許可。 2個月後，默沙東參與進來，從Ridgeback公司手裡收購了Molnupiravir的全球權益，雙方共同投資開發這款藥物。

截至目前，Molnupiravir已開展了三項研究，包括針對住院患者的研究（MOVe-IN）、針對輕中度新冠患者的研究（MOVe-OUT），以及在今年9月初啟動的一項代號為MOVe-AHEAD的研究，目的是評估Molnupiravir對暴露后預防的效果。

其中，因為數據不理想，MOVe-IN研究已被停止，而此次引發市場巨震的正是MOVe-OUT3期臨床研究披露的期中結果。

據默沙東官方消息，MOVe-OUT是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗研究，受試者為實驗室確診的輕度至中度新冠肺炎非住院成年患者，並在研究隨機入組5天內出現癥狀。 所有患者在入組研究時都必須至少具有一項疾病預後不良相關的風險因素。 最常見的疾病預後不良風險因素包括肥胖、高齡（>60歲）、糖尿病和心臟病，而這部分人群也被認為是新冠高危人群。

該項3期研究計劃招募1550名患者，以1：1的比例隨機分為2組，每天2次，口服Molnupiravir（800mg）或安慰劑，為期5天。 主要療效終點是通過對比Molnupiravir組與安慰劑組從隨機分組至第29天期間住院和/或死亡的受試者百分比來評估Molnupiravir的療效。

此次期中分析主要評估2021年8月5日及之前最初入組的775名患者的數據。 結果顯示，接受Molnupiravir治療的患者中，有7.3%的患者在隨機入組後至第29天期間住院或死亡（28/385），而接受安慰劑的患者的這一比例為14.1%（53/377）;P值為0.0012。 截至第29天，接受Molnupiravir治療的患者沒有死亡報告，而接受安慰劑的患者有8例死亡。

所有不良事件在Molnupiravir組和安慰劑組中的發生率相當（分別為35%和40%）。 同樣，藥物相關的不良事件發生率也相當（分別為12%和11%）。 Molnupiravir組（1.3%）因不良事件而中止研究治療的受試者少於安慰劑組（3.4%）。

值得一提的是，根據其中40%患者的病毒測序結果，Molnupiravir在不同的病毒變體Gamma、Delta和Mu中顯示出一致的療效。

有不願意具名的疫苗研發專家向華爾街見聞表示，從3期臨床期中分析結果來看，Molnupiravir的突破主要體現在兩方面，包括有效降低了病死率，以及無懼變異。

“對於新冠的預防和治療，大家最關心的還是重症率和病死率。 而從目前的臨床數據來看，默沙東這個葯可以有效阻止接受治療的輕、中症患者向重症轉化，並且沒有死亡病例，因此這本身就是一個很好的消息。 “對方表示。

“另外，面對突變株，疫苗的保護效率往往會有所下降，而Molnupiravir對不同突變株顯示出一致的療效，這又是一個好消息。” 對方說。

Molnupiravir不應是終點

控制新冠疫情，「公衛措施+疫苗預防+藥物治療」往往被認為是完整的抗疫解決方案。

疫苗研發方面，目前全球已有mRNA、滅活、重組蛋白、腺病毒載體等多個技術路徑的新冠疫苗獲批上市。

在治療藥物方面，也已經有部分藥物獲FDA批准或者通過緊急使用授權（EUA）的方式用於新冠患者的治療，包括2個小分子新冠藥物—瑞德西韋和巴瑞替尼，3個新冠中和抗體療法—Casirivimab和Imdevimab聯合療法（再生元）、Bamlanivimab和Etesevimab聯合療法（禮來/君實生物）、Sotrovimab（GSK/ Vir Biotechnology），以及抗細胞因數受體抗體托珠單抗。

值得注意的是，雖然Molnupiravir超預期的臨床表現讓市場為之歡欣鼓舞，但其50%的住院/病死率降低幅度其實並不算很高。 有研究顯示，在類似的高危新冠患者中，早期使用單抗可以降低70%至85%的住院/病死率。

那麼，Molnupiravir的突軍異起又為何會對中和抗體及疫苗造成衝擊？

首先，從適應症來看，目前已獲FDA/EUA批准的新冠治療藥物很多是面向重症患者，而Molnupiravir則是用於感染早期的輕、中症患者治療，避免他們向重症惡化。 因此，Molnupiravir可以減少重症患者。

從治療費用來看，Molnupiravir更為便宜，美國定價約為700美元/人份，是目前中和抗體治療成本的三分之一。 並且，中和抗體需要靜脈注射，患者依從性不如口服藥物高。

“小分子藥物還更容易生產，產能瓶頸小，也方便運輸和存儲。” 還有私募研究員這樣肯定了Molnupiravir相較中和抗體療法的優勢。

另一方面，疫苗作為預防手段，將與治療藥物互為補充，兩者分別作為第一和第二道防線共同抵禦疫情。 但是，即便Molnupiravir不能替代疫苗在疫情中的角色，市場仍普遍認為疫苗的投資邏輯也將因Molnupiravir的上市而發生改變。

隨著疫情的發展，已經有越來越多的科學家預測新冠病毒將流感化。 而如果參考流感的「疫苗+藥物」防治組合，可以看到，疫苗一般是用於老年人或兒童等易感人群的接種，而抗病毒藥物的適用人群往往會更廣。 前述私募研究員向華爾街見聞表示。

但需要指出的是，由於核糖核苷酸類似物容易進入正常細胞，導致人正常細胞發生基因突變，從而產生癌症等嚴重副作用。 因此，不少人對Molnupiravir可能存在的基因毒性問題還有一定的疑慮，並且類似的風險”可能需要十幾年甚至更久才能發現”。

與此同時，Molnupiravir還只能降低50%的重症/病死率，即經過Molnupiravir治療后的感染組，還有7.3%的患者出現重症。

因此，尋找更有效的抗病毒藥物仍然是必需。

據見智研究所統計，除了Molnupiravir以外，目前全球範圍內還有多款小分子新冠藥物已處於開發後期階段。 在今年Q4，開拓藥業的普克魯胺（AR拮抗劑）、羅氏/Atea Pharmaceuticals的AT-527（RdRp抑製劑）、輝瑞的PF-07321332（蛋白酶抑製劑）預期也將陸續披露數據。

除此之外，國內上市公司中，海正藥業、前沿生物等亦有佈局新冠治療藥物。

其中，海正藥業與日本富山公司聯合開發的RdRp抑製劑法維拉韋也處於II期至III期臨床研發中。

另外，在今年5月，前沿生物有公告稱，公司與中國科學院上海藥物研究所達成合作，獲得新冠候選新藥FB2001（DC系列候選藥物）在全球範圍內的臨床開發、生產、製造及商業化權利。

據前沿生物2021年半年報，目前FB2001正在美國開展I期臨床試驗。 從作用機理看，FB2001和輝瑞PF-07321332一樣，屬於蛋白酶抑製劑。

君實生物則於10月4日宣佈，公司將與旺山旺水生物醫藥有限公司（下稱”旺山旺水”）合作開發口服核苷類抗新冠病毒藥物VV116，雙方將共同承擔VV116在全球範圍內的臨床開發和產業化工作。

VV116由中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院新疆理化技術研究所、旺山旺水、中國科學院中亞藥物研發中心共同研發，並分別向中國和烏茲別克藥品監管部門遞交了臨床試驗申請，其中在烏茲別克的臨床試驗申請已獲批准。

據君實生物公告，臨床前藥效學研究顯示，VV116在體內外都表現出顯著的抗新冠病毒作用。 在小鼠模型上，VV116和陽性對照藥Molnupiravir都可將肺部病毒滴度降低至檢測限以下，二者均表現出較強的抗新冠病毒的功效。 並且，臨床前的藥代動力學等研究結果顯示，VV116具有很高的口服生物利用度。