1953年，一名代號為HM。的年輕人躺上手術台，接受一場賭博式的手術——為了治療癲癇，他同意外科醫生切掉他的部分大腦。從治療癲癇上看，手術進行得很成功，但這場手術卻帶來了意想不到的後果。醒來之後，這名年輕人儘管認知和語言能力一切正常，卻無法形成新的長期記憶。也就是說，雖然生命還在繼續，他的人生卻永遠定格。

人們把原因歸咎於醫生切掉的海馬體，這也是我們首次了解這塊大腦區域對於記憶的不可或缺性。但是，長期記憶究竟是怎麼形成的呢？

近日，哈佛醫學院的科學家們嘗試回答了半個多世紀前的這一謎題，研究結果發表在頂尖學術期刊《自然》上。

讓我們把時鐘回調到1986年。當時，本研究的通訊作者Michael E。Greenberg教授剛剛來到哈佛大學。在一項研究中，他與合作夥伴們發現，一旦一個神經元被激活，就會在很短時間內開始表達一個叫做Fos的基因。

儘管Fos基因編碼了一個轉錄因子，但科學家們並不知道它的具體作用，只是把它當作一個神經元激活的標誌物在使用。

知名神經生物學家Michael E。Greenberg教授（圖片來源：哈佛醫學院官網）

但Fos的表達模式表明，它非常有可能參與了神經元的某些功能，從而影響到我們的學習和記憶能力。為了測試這個想法，本研究裡，科學家們將小鼠放置在新環境中，評估其海馬體主要神經元的活性。奇怪的是，接觸到新環境後，表達Fos基因的神經元並沒有集中在一起，而是分散在各處。這也能影響記憶的形成嗎？

後續的研究證實了這一點。在抑制這些神經元產生Fos後，小鼠果然展現出明顯的記憶缺陷，困在迷宮中難以脫身。這也表明，表達Fos的神經元，的確參與了記憶的形成。

接觸到新環境後，表達Fos基因（紅色）的海馬神經元並沒有集中在一起，而是分散在各處（圖片來源：參考資料[2]）

使用光遺傳學的方法，科學家們激活了這些神經元周邊的其他神經元，發現它們會受兩類中間神經元的影響：一類傳遞過去的抑制性信號會增強，另一類則會減弱。如果神經元本身不表達Fos，就不會有類似的特性。

“這些中間神經元的重要之處在於它們可以調節Fos激活的神經元在何時放電，以及放電強度。此外，這些神經信號的發放與環路中其他神經元的關係也很重要。”本研究的第一作者Ee-Lynn Yap說道。她指出，Fos可能與特定環路的可塑性有關。

研究生Ee-Lynn Yap是本研究第一作者（圖片來源：哈佛醫學院官網）

既然Fos是一個轉錄因子，研究人員自然而然想到去分析其控制的其他基因。利用單細胞測序等方法，他們找到了一個叫做Scg2的重要基因，它會影響抑制性的信號。如果小鼠的Scg2基因被沉默，那些激活了Fos的神經元，就會出現信號接受上的缺陷。相應地，小鼠與學習和記憶有關的腦電波同樣會出現問題。

具體來看，Scg2編碼了一個神經肽，會被切成四種不同的形式。研究人員指出神經元會利用這些神經肽，對中間神經元發來的信號進行微調。

綜合來看，科學家們提出這樣一個模型：當接觸到新鮮事物後，海馬體內的一小簇神經元會同時表達Fos，激活Scg2基因，產生相應的神經肽。在接受到中間神經元發送過來的指令後，這些神經元會形成一個協調的環路。

“當海馬體的神經元被激活後，它們無需事先以特殊形式相連。中間神經元有非常廣泛的軸突分支，可以同時連接多個細胞並傳遞信號。這可能是這些分離的神經元連接在一起，編碼記憶的方式。” Greenberg教授補充說道。

本研究從分子的角度，提供了關於長期記憶形成的一個機制。無論是對於基礎的生物研究，還是記憶相關的疾病，都有重要的意義。畢竟由記憶串起的片刻，定義了我們的人生。

參考資料：

[1] Yap， EL。， Pettit， NL。， Davis， CP。et al。Bidirectional perisomatic inhibitory plasticity of a Fos neuronal network。Nature （2020）。https：//doi.org/10.1038/s41586-020-3031-0

[2] How neurons form long-term memories， Retrieved December 9， 2020， from https：//hms.harvard.edu/news/making-memories