最近，西湖大學生命科學學院吳連鋒課題組和工學院鞠峰課題組共同在環境健康領域國際期刊Environment International上發表了題為Metformin chlorination byproducts in drinking water exhibit marked toxicities of a potential health concern的最新成果，發現糖尿病藥物二甲雙胍的自來水消毒副產物具有潛在公共衛生安全危害。

2020級博士生張潤帥、2020級博士生賀圓珍以及2018級博士生姚璐霞為本文的共同第一作者，生命科學學院吳連鋒博士和工學院鞠峰博士是本文的共同通訊作者。

全文鏈接：

https：//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0160412020321991

二甲雙胍另一重身份——新興的環境污染物

你聽說過二甲雙胍嗎？

這是一種十分常見的2型糖尿病治療藥物。伴隨著糖尿病的發病率逐年增高，它的使用也愈加頻繁。據國際糖尿病聯合會（International Diabetes Federation， IDF）報導，目前全球糖尿病人數已經達到4.63億人，預測到2045年全球糖尿病人數將增加至7億人。二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線藥物，在2020年已被列為第四大處方藥，其處方率從2006年的5450萬增加到2017年的7860萬，增長了44.2%（臨床統計）。

然而，除了治病，二甲雙胍還有另一重身份——新興的環境污染物。

為什麼這麼說？因為二甲雙胍不能被人體所代謝，這也就是說，被人體攝入的二甲雙胍幾乎會100%未經修飾地隨著尿液和糞便排出體外，這就最終導致大量的二甲雙胍廣泛地分佈於地表水（河流，湖泊）中，從而被認為是一種新興的環境污染物。

研究者之一吳連鋒博士此前在哈佛大學醫學院從事博士後研究期間偶然發現二甲雙胍溶液可以和處理線蟲時使用的次氯酸鈉反應，並生成黃色的溶液（圖1）（Wu et al。 2016。 Cell）。他用這種黃色的液體處理線蟲時，發現造成了線蟲的死亡。我們都知道次氯酸鈉是自來水廠消毒中最常用的消毒劑之一，如果水源中含有二甲雙胍，那麼經過自來水廠的消毒，便會產生這種有毒性的物質。

圖1 發現二甲雙胍和次氯酸發生反應可生成黃色物質

基於目前全世界範圍內激增的糖尿病人數和不斷增加的二甲雙胍使用量、以及二甲雙胍在地表水的廣泛分佈，在自來水廠的消毒處理過程中是否會發生二甲雙胍和次氯酸的化學反應從而增加二次污染尚未有報導。因此，探究二甲雙胍次氯酸消毒副產物的產生和影響具有廣泛的意義。雖然目前二甲雙胍在飲用水中的劑量可能不會直接對人類造成安全問題，但其氯化副產品的潛在威脅不容忽視。

二甲雙胍+自來水消毒劑=？

如何研究？首先研究團隊追踪了二甲雙胍排放後的去向（圖2），被病人服用後的二甲雙胍，會通過尿液或糞便排出，後經市政管網、污水處理廠等主要途徑進入地表水與水源地中。

於是，西湖大學兩個研究團隊歷時3個月時間，對國內外各大城市進行地表水和自來水水樣採集，在西湖大學質譜平台馮杉博士和潘晉亨老師的協助下完成了水樣中二甲雙胍以及其消毒副產物的檢測。

他們發現，在城鎮水廠飲用水加氯消毒過程中，二甲雙胍會和次氯酸消毒劑發生反應，並產生兩種新的副產物Y和C。通過實驗室模擬反應發現，隨著二甲雙胍濃度不斷增加，在相同氯含量的情況下，其消毒副產物Y和C的量也逐漸增加。

圖2 二甲雙胍與次氯酸反應生成有毒的副產物

如果二甲雙胍的消毒副產物Y和C在自來水中的含量持續增加，會帶來哪些潛在的風險呢？

通過生物學毒性實驗檢測，研究團隊發現二甲雙胍消毒副產物Y和C均對人類肝癌細胞系HepG2和線蟲具有很明顯的致死效應。在小鼠的毒性檢測中，研究團隊發現高濃度和低濃度Y分別能對小鼠的腸道造成急性和慢性損傷，急性損傷表現為腸道腫脹充血，甚至死亡（圖3）；慢性損傷表現為小腸絨毛縮短破損。進一步研究還發現，這種絨毛縮短是由於消毒副產物抑制腸道幹細胞增殖而引起的。

圖3 Y處理小鼠後的急性毒性造成腸道損傷

這也就是說，長期飲用含有副產物Y的水會損害小鼠的小腸。最重要的是，如果二甲雙胍使用量和水源地殘留濃度進一步增加，那麼其氯化消毒副產物會進一步增加對人類健康的危害。

怎麼治理？煮沸+吸附很有用

上述的研究結果證明，次氯酸鹽會將二甲雙胍轉變為了有毒的物質（副產品Y和C），而這種物質隨著時間的推移，會對生命健康造成威脅，並且該物質已經在全球數十億人每天飲用的家庭自來水中被檢測到，因此十分需要關注氯化飲用水中廣泛存在的二甲雙胍副產物。

值得注意的是，二甲雙胍氯化副產物Y和C都是高氮物質，這是迄今為止確定的膀胱致癌物的典型特徵。這些以前被忽視的二甲雙胍副產品是否為潛在的膀胱致癌物，或致癌物前體，需要進一步的探索。

既然這些消毒副產物的存在會對人類健康帶來潛在的危險，那麼能否通過一些常規的手段來防止這些消毒副產物的危害呢？

吳連鋒博士和鞠峰博士團隊的合作研究證明了煮沸和活性炭吸附是減少水中二甲雙胍氯化副產物的可行方案，可以有效地減少消毒副產物Y和C在水中的殘留濃度水平，從而能及時阻止這些副產物日常暴露對人類和野生動物日益增長的健康威脅。另外，控制二甲雙胍的環境排放和選擇更好的藥物替代或減少消費二甲雙胍，對全球飲用水供應的可持續性也有一定重要意義。

緣起一場PI午餐交流會的合作

吳連鋒（左）和鞠峰（右）

來自生命科學學院的吳連鋒博士長期利用線蟲和小鼠作為模式生物，從事探究二甲雙胍治療糖尿病的機制的研究。他在哈佛大學醫學院從事博士後研究期間，偶然發現了二甲雙胍溶液可以與次氯酸鈉反應並產生毒性。於是，探究二甲雙胍和次氯酸鈉反應生成的物質是否會引起公共衛生安全隱患，成為了吳連鋒博士最感興趣的任務之一。回國加入西湖大學之後，他也一直想要繼續探究這個有趣的科學問題。

西湖大學鼓勵學科交叉，也為西湖大學的PI們創造了許多交流的機會，這次的合作發生在2018年底的一次午餐交流會上。

同在午餐會上的吳連鋒博士與鞠峰博士偶然討論起這個有趣的課題，而來自工學院的鞠峰博士的研究興趣之一就是研究抗生素耐藥性在環境中的產生與傳播機制。此前，他在瑞士聯邦水科學與技術研究所（EAWAG）從事博士後項目（ResistFlow），研發期間探究了城鎮污水處理廠二甲雙胍等抗菌劑的歸趨及與抗生素耐藥選擇關聯問題（Ju et al。 ，2019.ISME J），因此他很認同這是一個值得深入探究的科學問題，於是兩個課題組一拍即合，開始了這一合作。

基於先前的發現，二甲雙胍和次氯酸反應後生成的黃色物質可以在短時間內殺死線蟲，說明產生了有毒的物質（Wu et al。 2016。 Cell）。經過詳細地討論之後，鞠峰博士團隊承擔並迅速開始了二甲雙胍和次氯酸反應的產物Y和C的合成與純化方法探索，首次獲得了高純度產物作為定量分析的標準品；在此基礎上率先建立兩種消毒副產物的UPLC/MS檢測方法，並應用其首次闡述了此類消毒副產物在中國、美國、日本和韓國部分城市家庭自來水及中國部分城市飲用水源地與游泳池水體中的殘留濃度。