自新冠病毒（SARS-CoV-2）的基因序列於2020年1月11日公佈以來，全球科學家都在緊鑼密鼓地進行著COVID-19疫苗的研發工作。COVID-19大流行給人類社會和經濟造成的巨大衝擊，迫使我們採用新的模式評估下一代疫苗技術平台，加緊疫苗研製。2020年3月16日，首個COVID-19候選疫苗以前所未有的速度進入了人體臨床試驗。

原文作者：Tung Thanh Le, Zacharias Andreadakis, Arun Kumar, Raúl Gómez Román, Stig Tollefsen, Melanie Saville & Stephen Mayhew

流行病防範創新聯盟（CEPI）正在與全球的官方衛生機構和疫苗研發企業合作，支持COVID-19疫苗的攻關。為此，我們將持續關注全球COVID-19疫苗研發的進展並進行概述。本文的數據包含世衛組織對疫苗項目的最新統計、其他通過公開發布和專屬來源確認的項目（見附表1）。本概述詳細討論了COVID-19疫苗研發的幾個關鍵特徵，同時也為CEPI持續的項目管理工作提供了有益信息。我們已經與全球衛生醫療系統的其他成員共享了這些信息，幫助協調COVID-19疫情的應對工作，並將全球的資源和力量集中到最具希望的候選疫苗上。

COVID-19疫苗研發現狀

截至2020年4月8日，全球共有115個COVID-19候選疫苗正在研發中（圖1），其中78個已經確認，37個尚未確認（無法通過公開或專屬信息來源確定其研發狀態）。在78個已確認的項目中，有73個目前處於探索或臨床前階段。5個進度最快的候選疫苗已經進入臨床研發階段，它們是Moderna的mRNA-1273、康希諾生物的Ad5-nCoV、Inovio的INO-4800、深圳市免疫基因治療研究院的LV-SMENP-DC和病原特異性aAPC（表1）。同時，大量疫苗研發企業都表示會在2020年內開始人體試驗。

圖1 | 利用不同技術平台的COVID-19候選疫苗研發進程。探索性項目（分為已確認和未確認）處於早期計劃階段，還未進入體內試驗；臨床前項目處於體內試驗和/或生產臨床試驗樣本的階段。

表1 | COVID-19候選疫苗的臨床階段

候選疫苗疫苗特徵主要研發企業/單位所處階段

mRNA-1273編碼S蛋白的LNP包裹的mRNA疫苗ModernaI期臨床

(NCT04283461)

Ad5-nCoV表達S蛋白的5型腺病毒載體康希諾生物I期臨床

(NCT04313127)

INO-4800編碼S蛋白的DNA質粒，由電穿孔遞送Inovio PharmaceuticalsI期臨床

(NCT04336410)

LV-SMENP-DC慢病毒載體修飾的DC疫苗，表達基於選定病毒蛋白結構域的合成微型基因；與抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）同時使用深圳市免疫基因治療研究院I期臨床

(NCT04276896)

病原特異性aAPC慢病毒載體修飾的aAPC疫苗，表達基於選定的病毒蛋白結構域的合成微型基因深圳市免疫基因治療研究院I期臨床

(NCT04299724)

aAPC，人工抗原呈遞細胞；CTL，細胞毒性T淋巴細胞；DC，樹突細胞；LNP，脂質納米顆粒；S蛋白，SARS-CoV-2刺突蛋白。來源：ClinicalTrials.gov；世衛組織。

技術平台多樣化。COVID-19的疫苗研發具有一個顯著特徵，那就是技術平台多樣化，包括核酸（DNA和RNA）、病毒樣顆粒、合成肽、病毒載體（複製型和非複制型）、重組蛋白、減毒病毒和滅活病毒（圖1）。雖然到目前為止，這些技術平台中有許多尚未被用於已獲批的疫苗，但腫瘤學等領域的經驗鼓勵研發人員積極探索下一代技術的可能性，藉此提高研發和生產速度。不難想像，一些疫苗平台可能更適合特定人口亞群（如老年人、兒童、孕婦或免疫缺陷患者）。

表1所列出的候選疫苗中，基於DNA或mRNA的新型疫苗平台在抗原操縱和速度方面具有極大的靈活性。正因為如此，Moderna在病毒序列鑑定的2個月後便開始了對其mRNA疫苗mRNA-1273的臨床測試。而基於病毒載體的疫苗，其蛋白質表達水平較高、長期穩定性較好，能誘導較強的免疫反應。最後，重組蛋白疫苗已被批准用於其他疾病，選擇這類疫苗可以利用其已經具備的大規模生產力。

對於某些平台來說，佐劑可以增強免疫原性，低劑量就能發揮作用，可以在不犧牲保護力的情況下實現更多人的接種。到目前為止，至少有10個研發企業表達了研製COVID-19含佐劑疫苗的意向；包括葛蘭素史克、Seqirus和Dynavax在內的疫苗研發企業承諾向其他公司開發的COVID-19新型疫苗提供經批准的佐劑（分別為AS03、MF59和CpG 1018）。

關於候選疫苗選用的SARS-CoV-2特異性抗原的公開信息很少。公佈了相關信息的大部分候選疫苗都是通過誘導病毒刺突（S）蛋白的中和抗體，以阻止病毒結合人ACE2受體，而後進入細胞。但是，目前尚不清楚不同候選疫苗使用的S蛋白的不同構型和/或變體之間有何關聯，或與疾病的基因組流行病學有何關聯。SARS疫苗的研發經驗表明，不同抗原或能導致免疫增強效應，雖然這點仍有爭議，但可能關係到疫苗進展。

疫苗開發企業的構成。在78個確認在研的候選疫苗中，56個（72％）來自私營企業，其餘22個（28％）來自學術機構、公共部門和其他非營利組織（圖2）。儘管一些大型跨國研發企業（如楊森製藥、賽諾菲、輝瑞和葛蘭素史克）紛紛加入了COVID-19的疫苗研發隊伍，但沖在最前面的多是一些規模較小和/或缺乏大規模疫苗生產經驗的企業。因此，匹配好疫苗的生產能力和供應能力也是十分重要的。

圖2 | COVID-19疫苗的研發企業或單位構成（按類型和地區劃分）。合作項目的地區取決於主要研發者的所在地。*不包括中國。

大多數COVID-19疫苗研發項目都集中北美，在所有已確認項目中占到了36個（46％）。而中國、亞洲（不包括中國）和澳大利亞、歐洲各佔了14個（18％）（圖2）。據悉，中國近期又取得了幾項疫苗研發的進展，CEPI正在與中國科技部確認這些項目在哪一個階段。

現已確認的候選疫苗研發企業/單位分佈在19個國家/地區，占到全球人口的3/4以上。不過，目前尚無關於非洲或拉丁美洲的候選疫苗研發信息，但這些地區本身俱備疫苗的生產能力和監管框架。COVID-19的流行病學特徵可能會因地理位置不同而不同，有效控制住疫情勢必需要南半球在疫苗研發方面進行更多的協作和參與。

展望

面對COVID-19大流行，全球疫苗研發無論從規模還是速度上看，都刷新了歷史紀錄。考慮到疫苗的緊迫性，已有跡象顯示，2021年初可能會實施疫苗應急使用，或採取類似做法。這需要從根本上改變傳統的疫苗研發程序——傳統的疫苗研發時間平均為10年以上，即使是加速研製的首個埃博拉疫苗也花了5年的時間。此外，這次還將建立全新的疫苗研發模式，比如各研發階段並行推進和靈活適應、創新的監管流程和產能提升。

根據傳統疫苗研發模式的行業基準，疫苗獲批准的淘汰率超過90%。當前對COVID-19疫苗採取的研發方法（需要一個新的病毒靶標，通常還需要新的疫苗技術平台和研發模式），可能會增加與疫苗批准有關的風險，因此每一步都要嚴格把關有效性和安全性。為了進行疫苗的有效性評價，研究人員正在開發特定的COVID-19動物模型，包括ACE2轉基因小鼠、倉鼠、雪貂和非人類靈長類動物。涉及活病毒的動物研究還需要在生物安全三級認證的實驗室進行，這方面的技術能力也需要國際協作來加以保證。

最後，疫苗研發者、監管機構、決策者、資助者、公共衛生機構和各國政府之間必須開展強有力的國際協作與合作，才能確保研發後期的候選疫苗能夠足量生產，同時公平地供應給所有受影響的地區——特別是資源匱乏的地區。最近，CEPI發起了一項籌資呼籲，支持以“速度、大規模生產部署、全球可用”為目標的COVID-19疫苗攻關。我們將繼續實施動態項目管理，讓我們的賦能科學資源可以在全球共享。我們號召全球疫苗產業聯動，動員一切必要的技術和資金支持，通過開展全球性接種計劃為疫情劃上句號，同時也為未來可能的大流行奠定堅實基礎。

原文以The COVID-19 vaccine development landscape為標題發表在2020年4月9日的《自然綜述：藥物發現》的FROM THE ANALYST’S COUCH版塊