上海科技大學饒子和/楊海濤團隊與合作者組成的“抗新冠病毒攻關聯盟”在國際頂尖學術期刊《自然》（Nature）上發文，率先在國際上成功解析新型冠狀病毒關鍵藥物靶點——主蛋白酶（Mpro）的高分辨率三維空間結構，並綜合利用三種不同的藥物發現策略，找到針對新冠病毒的潛在藥物。

圖說：Nature截圖

新型冠狀病毒與嚴重急性呼吸道綜合徵冠狀病毒和中東呼吸綜合徵冠狀病毒具有較近的親緣關係，因缺乏特效藥和疫苗，針對新型冠狀病毒的藥物靶點科研攻關及新藥研發迫在眉睫。

圖說：（左）新冠病毒主蛋白酶-抑製劑N3的複合物結構；（右）冠狀病毒主蛋白酶的底物結合口袋是一個保守藥物設計靶點來源/上海科技大學

新型冠狀病毒非常狡猾，在入侵細胞後，會立即利用細胞內的物質合成自身複製必需的兩條超長複製酶多肽（pp1a和pp1ab）。這兩條複製酶多肽需要被剪切成多個零件，如RNA依賴的RNA聚合酶、解旋酶等。這些零件進一步組裝成一台龐大的複制轉錄機器，然後病毒才能啟動自身遺傳物質的大量複製。兩條複製酶多肽的剪切要求異常精確，因此病毒自身編碼了一把神奇的“魔剪”——主蛋白酶（Mpro）。這把“魔剪”在復制酶多肽上存在至少11個切割位點，只有當這些位點被正常切割後，這些病毒複製相關的“零件”才能順利組裝成複制轉錄機器，啟動病毒的複制。由於主蛋白酶這把“魔剪”在病毒複製過程中起到至關重要的作用，且人體中並無類似的蛋白質，因此主蛋白酶就成為一個抗新冠病毒的關鍵藥靶。

過去30年間，至少出現了包括SARS和中東呼吸綜合徵等在內的30種新發傳染病，如何能在疫情期間迅速找到具有臨床潛力的藥物仍然是一個重大挑戰。為解決這一難題，“攻關聯盟”首先瞄準了“老藥”，即成藥、臨床試驗藥物以及天然產物；其次“攻關聯盟”同時開展了從頭設計、計算機虛擬篩选和高通量篩選三種不同的研究策略，三管齊下。

在從頭設計的研究策略中，“攻關聯盟”發現邁克爾受體N3是一個主蛋白酶的強效抑製劑，並率先解析了“主蛋白酶-N3”的高分辨率複合物結構，這也是世界上第一個被解析的新冠病毒蛋白質的三維空間結構。為方便相關科技工作者第一時間開發以該酶為靶點的抗病毒藥物，“攻關聯盟”第一時間公開了研究成果，並在PDB蛋白質結構數據庫公開了結構坐標。

記者從上海科技大學獲悉，自今年1月26日起，團隊已為國內外300餘家高校、研究機構及企業的實驗室直接提供了數據。該結構也被PDB蛋白質結構數據庫選為2020年2月的明星分子。

“攻關聯盟”繼續聯合利用虛擬篩选和高通量篩選策略相結合的方式，對萬餘個老藥、臨床藥物以及天然活性產物進行篩選，發現了數種對主蛋白酶有顯著抑製作用的先導藥物，其中包括雙硫崙、卡莫氟、依布硒、紫草素等。後續的抗新冠病毒實驗顯示，依布硒和N3均能在細胞水平顯著抑制新冠病毒的複制。值得一提的是，依布硒已用於治療聽力障礙等多種疾病的臨床試驗，並具有很好的安全性表現。這些研究成果，為迅速開發具有臨床潛力的抗新冠肺炎的藥物奠定了基礎。

“抗新冠病毒攻關聯盟”由上海科技大學-清華大學饒子和/楊海濤團隊、中科院上海藥物所蔣華良團隊、軍事科學院軍事醫學研究院秦成峰團隊以及中科院武漢病毒所石正麗團隊、肖庚富團隊等組成。國家蛋白質科學中心（上海）主任兼上海科技大學生命科學與技術學院教授許文青、澳大利亞昆士蘭大學教授盧克W. 古達特參與了此項研究。

“攻關聯盟”中的饒子和院士研究團隊自從2003年SARS爆發以來，在17年間一直致力于冠狀病毒關鍵藥靶的研究及抗病毒新藥的研發。研究團隊在SARS暴發期間，就曾在世界上解析了首個SARS病毒蛋白質（主要蛋白酶）的三維空間結構，為抗SARS藥物的研發提供了關鍵結構依據；隨後研究團隊又設計和開發出首個抑制所有冠狀病毒的廣譜抑製劑。這些前期的研究都為此次研究的順利開展奠定了基礎。（記者郜陽）