今日，頂尖學術期刊《自然》在線發表了一篇關於癌症的重要研究。來自加州Salk研究所的科學家們發現，“自噬反應”可以抑制癌症的發生，這和過去許多人的認知恰好相反。因此，那些用來抑制自噬反應的療法，可能反而會帶來不好的後果。

“這些發現是完完全全的意外。”本研究的通訊作者Jan Karlseder教授說道。

帶來本研究的科學家團隊。從左到右Adriana Correia，Joe Nassour，Jan Karlseder，Robert Radford，Reuben Shaw以及Javier Miralles Fusté（圖片來源：Salk Institute）

要看懂這項研究，則還要從“端粒”開始說起。就像鞋帶兩端具有塑封的保護結構一樣，染色體兩端也有起到保護作用的結構，它就是端粒。

端粒並不是一成不變的。在細胞分裂前，DNA會得到“一式兩份”的複制。而伴隨著DNA的複制，端粒也會縮短一些。當細胞大量分裂後，端粒就會越來越短，從而無法保護染色體。感知到這一信號的細胞，就會停止分裂。

然而，在一些有癌變傾向的細胞內，這一危險信號並沒有傳達到細胞內的“執行部門”。因此，這些細胞會在危險的狀態下，繼續進行分裂。這一特殊狀態，也被稱為“複製危機”（replicative crisis）。此時的細胞，由於染色體沒有得到充分的保護，很容易會出現融合，導致功能失調。這正是一些癌症的標誌。

但好在生物會對這些細胞做出反應。先前，研究人員們發現，那些處於“複製危機”中的細胞，會發生大規模的死亡，避免那些有癌變可能的細胞進一步惡化。但這些大規模死亡背後的原因，則依舊沒有得到探明。

這正是Karlseder教授團隊想要回答的問題。科學家們在人類細胞中展開了調研。他們把細胞分為了兩組，一組正常生長，另一組則誘發進入“複製危機”的狀態。通過比較兩者的區別，研究人員們想要找到促進這些細胞死亡的根源。

研究中，他們發現了不少“細胞凋亡”的標誌，這很容易理解。但令人驚訝的是，他們還發現了許多“自噬反應”的標誌。而且，在那些處於“複製危機”的細胞中，自噬反應帶來的細胞死亡占到了統治性的地位！

“複製危機”中的細胞，有明顯的自噬反應（圖片來源：參考資料[1]）

“有許多檢查點能夠防止細胞不受控的增長，但我們沒有想到自噬反應居然會是其中之一。” Karlseder教授補充道。

難怪科學家們不敢相信這個結果。在通常的認知裡，自噬反應通過降解細胞內不需要的組件，或是降解功能失調的組件，從而維持細胞的穩態。這能促進細胞的生存，而非死亡。誰能想到，自噬反應居然可以殺死這些狀態不穩定的細胞，從而預防癌症的發生？

為了進一步檢驗這個看似不可思議的想法，研究人員們又做了一個實驗——他們抑制了這些細胞的自噬反應，想看看會產生怎樣的後果。實驗結果非常直觀：缺乏了自噬反應，這些已經處於巨大風險之下的細胞，會不知疲倦地複制。而對這些細胞染色體的分析，則發現了極為嚴重的融合現象。

左圖為正常的染色體；右圖為自噬反應被抑制後，出現異常的染色體（圖片來源：Salk Institute）

也就是說，在自噬反應得到抑制的情況下，我們無法殺死這些容易癌變的細胞，給了它們進一步惡化的機會。

那麼，這些自噬反應是如何產生的呢？研究人員們設計了一個精妙的實驗。他們在正常細胞DNA的不同位置引入了損傷，而研究結果表明，在端粒位置的損傷會觸發自噬反應，而在其他染色體區域的損傷則會引起細胞凋亡。這不但完美地解釋了整個研究所觀察到的結果，還證實細胞凋亡並不是唯一能夠因為DNA損傷而殺死致癌細胞的途徑。

“這項工作令人興奮，它帶來了許多全新的發現，” Karlseder教授評論道：“先前，我們不知道細胞能否活過’複製危機’，不知道自噬反應和細胞死亡有關，更不知道自噬反應還能阻止遺傳物質出現進一步損傷。這些發現打開了一個全新的研究領域，我們已經迫不及待去探索了。”

參考資料：

[1] Joe Nassour et al., (2019), Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-0885-0

[2] In surprising reversal, scientists find a cellular process that stops cancer before it starts, Retrieved January 23, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/si-isr012319.php