多巴胺、5-羥色胺等單胺類分子是大腦中不可或缺的神經傳導物質，作為「信使」在神經細胞之間傳遞訊號。人們熟知的許多神經疾病與精神障礙，例如巴金森氏症、焦慮症、憂鬱症、成癮，都與這類神經傳導物質無法正常發揮作用有關。

然而最近幾年，一些新研究發現單胺類分子不僅是化學信使，還能影響組蛋白的表觀遺傳修飾進而調控基因的表達。組蛋白是與DNA分子纏繞在一起的蛋白，在上面添加或去除特定的化學標記，就會影響到DNA分子上相應位置的基因能否被順利「讀取」。常見的表觀遺傳標記有組蛋白的甲基化、乙醯化、磷酸化等，而這些新研究顯示，組蛋白的特定位置也會發生多巴胺化、5-羥色胺化等單胺化修飾。

在新發表於《自然》的一篇研究論文中，科學家首次在神經元中發現，神經傳導物質對組蛋白的單胺化修飾，可以動態調節生理時鐘基因的表達模式，進而調控動物的晝夜節律行為，例如睡眠與覺醒週期。這項發現揭示了調控大腦生理時鐘的一種全新機制。

西奈山伊坎醫學院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的Ian Maze教授是這項研究的共同通訊作者，他的研究團隊在先前的工作中發現，多巴胺、5-羥色胺等單胺類分子可以附著在組蛋白H3的第5個麩醯胺酸殘基（即H3Q5）上，且這個過程離不開一種叫作麩醯胺酸轉胺酶2（transglutaminase 2，簡稱TG2）的酵素。

在此次的新研究中，研究團隊綜合利用化學生物學、細胞生物學、結構生物學等多學科手段，進一步破解了TG2的生物化學機制。結果他們發現，TG2其實具有雙重作用：既是將單胺類表觀遺傳修飾寫到組蛋白H3Q5上的“鉛筆”，同時又是將單胺類修飾記號擦除的“橡皮”。透過TG2的“寫”和“擦”，實現了組蛋白上不同單胺化修飾記號的快速置換，從而以不同方式調節基因表現程序。

此外，根據研究作者的預測和驗證，除了已知的多巴胺和5-羥色胺外，組胺（histamine）也加入了組蛋白單胺化修飾的“大家庭”，即在H3Q5位點上還會發生組蛋白組胺化修飾。

▲TG2獨立調控三種不同的單胺類分子修飾組蛋白的同一位點（圖片來源：參考資料[1]）

組織胺在中樞神經系統是調控睡眠-覺醒的重要分子，大腦中釋放組織胺的神經元（即組織胺能神經元）活躍程度與動物處於睡眠還是清醒狀態密切相關。組織胺能神經元集中在下視丘的結節乳頭核（簡稱TMN），因此組蛋白組胺化修飾的變化也集中在這個腦區。

于是，研究人员进一步观察了动物的昼夜节律与组胺能神经元中组蛋白组胺化修饰之间的关系。他们在一天的不同时间段收集了小鼠的TMN组织样本，分析发现基因表达呈现出的昼夜节律正好匹配组蛋白组胺化修饰的显著波动。

▲在調節睡眠-覺醒週期的TMN，調控晝夜節律的基因的表達模式與組蛋白組胺化修飾的波動一致（圖片來源：參考資料[2]）

尤其是一組表達生理時鐘蛋白的時鐘基因，在動物清醒和活躍時，組胺化程度最高；相反，在動物睡眠與不活躍期間，組胺化程度最低。而且，當研究人員人工誘導小鼠進入不活躍期，它們的組織胺化修飾水平也會隨之下降。

根據這些結果，組織胺對睡眠-覺醒週期與晝夜節律行為的調節有了獨立於神經傳導物質的全新機制。

▲組蛋白單胺化動力學對晝夜節律基因表現的影響（圖片來源：參考資料[3]；Credit：Benjamin Weekley， PhD， Icahn School of Medicine at Mount Sinai）

「這個突破性的機制首次揭示了腦中刺激神經傳導物質訊號的晝夜節律事件（或相反）可以直接作用於DNA結構，對神經元施加動態影響。」在機構新聞稿中，論文共同通訊作者、美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心的Yael David博士總結。

新機制的發現不僅讓我們得以以全新的方式理解大腦生理時鐘如何調節，也為治療晝夜節律相關的疾病，例如失眠、憂鬱、躁鬱症和神經退化性疾病等，提供了新的方向。研究人員指出，調節組蛋白單胺化修飾的關鍵酵素TG2，或許有希望成為未來治療單胺能失調疾病的重要標靶。