當大多數身體不適的人去看醫生時，他們都希望得到明確的診斷和治療方案。 然而，對於約3,000 萬名患有罕見疾病的美國人來說，他們的症狀與眾所周知的疾病模式並不相符，他們可能需要花費數年甚至一生的時間來尋求診斷。華盛頓大學的研究人員發現了一種影響蛋白質折疊的新遺傳疾病，為罕見的腦部疾病提供了潛在的新治療途徑。

華盛頓大學醫學部的研究人員與國際醫生和科學家團隊合作，確定了一種涉及智力障礙和腦畸形的罕見疾病的病因。 此疾病患者的腦部掃描結果顯示白質（箭頭，左）和小腦（箭頭，右）的非典型特徵。 圖片來源：德國亞琛工業大學診斷與介入性神經放射科

現在，來自聖路易斯華盛頓大學醫學院和國際合作者的研究小組解開了一個謎團：一名兒童患有一種罕見的遺傳疾病，而這種疾病與任何已知疾病都不相符。 研究小組發現，孩子的神經系統症狀與影響蛋白質在細胞內正確折疊的基因變化有關，從而為孩子的父母提供了分子診斷，並確定了一種全新類型的遺傳性疾病。

這些發現最近發表在科學期刊上，可能為罕見的腦畸形帶來新的治療方法。

華盛頓大學醫學部的研究人員在微小的秀麗隱桿線蟲中模擬了病人基因變化的影響。 他們的研究結果發表在《科學》（Science）雜誌上，有助於確定一種新型罕見疾病，這種疾病涉及智力殘疾和腦部畸形。 資料來源：馬特-米勒

“許多患有嚴重罕見遺傳疾病的患者在接受了廣泛的醫學評估後仍未得到診斷，”該研究的共同通訊作者、兒科教授斯蒂芬-帕克（Stephen Pak）博士說。 ” 我們的研究幫助一個家庭更好地了解了孩子的病情，避免了更多不必要的臨床評估和檢查。研究結果還使我們有可能發現另外22名具有相同或重疊神經症狀以及影響蛋白質折疊的基因變化的患者，為更多的診斷以及最終的潛在治療鋪平了道路。

根據Pak 的說法，約有10% 的疑似遺傳疾病患者的基因變異尚未與疾病連結。 他的職業生涯一直專注於解開這些醫學謎團。

Pak和作者Tim Schedl博士是華盛頓大學醫學院遺傳學教授和模式生物篩選中心的聯合主任，他們利用名為秀麗隱桿線蟲的微小線蟲來評估在未確診患者身上發現的特定基因變化是否導致了他們的症狀。 在美國國立衛生研究院（NIH）尤妮絲-甘迺迪-施萊佛國家兒童健康與人類發展研究所（Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development）的資助下，他們和華盛頓大學醫學院的研究團隊致力於解決更多此類病例。

研究方法和結果

在這項研究中，他們與來自北美、歐洲、印度和中國的十多家機構的研究人員和醫生合作，找出了一名德國男孩的一系列臨床症狀以及其他類似病例的原因。 這名德國患者患有智力障礙、肌張力低下和小腦結構異常。 醫生也發現CCT3基因發生了變化，因此Pak的研究小組開始研究該基因是否是導致患者病情的原因。

線蟲與大約50%的人類基因對應，其中包括CCT3基因，該基因在線蟲中被稱為cct-3。 研究的共同第一作者、兒科科學家袁偉民博士發現，與基因健康拷貝的線蟲相比，帶有患者基因變異的C.elegans移動速度更慢，這揭示了基因變化會影響移動能力和神經系統。

受影響的CCT3蛋白是大型TRIC/CCT分子複合物的一部分，該複合物的作用是將其他蛋白折疊成適當的形狀，以便它們在細胞內發揮應有的功能。 研究發現，如果沒有特定數量的健康CCT3，蛋白質折疊機器就無法運作。

“我們知道孩子有一個好的和一個壞的變異基因拷貝，”Schedl說。 “我們在秀麗隱桿線蟲中進行的研究發現，基因的改變降低了正常蛋白質的活性，降低了蛋白質折疊機制的能力，而對於秀麗隱桿線蟲ct-3和人類CCT3來說，50%的活性不足以實現正常的生物功能。

他們發現，蛋白質折疊機制減少的結果是，有助於維持細胞形狀和運動的肌動蛋白折疊錯誤，並異常地分佈在攜帶患者變異體的秀麗隱桿線蟲的整個細胞中。

“了解基因變化的影響有助於確定治療方法，”Schedl 補充說，”因為增加正常蛋白質數量所需的治療方法與蛋白質中毒或過度活躍時所需的治療方法不同。”

德國亞琛工業大學和史丹佛大學的合作者分別在斑馬魚和酵母中對cct3變體進行了補充研究，前者揭示了該基因對大腦發育的影響，後者闡明了該基因在蛋白質折疊中的作用。

對未來治療和診斷的影響

為了確定是否還有其他患者患有同樣的疾病，研究人員對一個可免費存取的全球智力和發育障礙患者資料庫進行了挖掘。 他們發現，在構成蛋白質折疊機的8 個CCT 蛋白質中，有7 個發生了基因變化，其中22 人患有這種疾病。 與華盛頓大學醫學研究團隊觀察到的CCT3功能障礙一樣，影響CCT1和CCT7蛋白變異的線蟲也出現了移動性和肌動蛋白折疊異常。 這些患者共同代表了一種涉及蛋白質折疊機制的新型罕見遺傳疾病。

“這項工作強調了利用較簡單的模式生物（如秀麗隱桿線蟲）為人類病理生物學提供新見解的重要性，”共同作者、哈里特-B-斯波赫兒科教授兼兒科系主任加里-西爾弗曼（Gary Silverman）博士說。

帕克補充說：「我們的發現可以讓臨床醫生、科學界以及世界各地的患者和家屬了解到，製造八蛋白複合體所需的遺傳訊息的變化會導致疾病。如果下週發現一名有腦畸形和神經系統症狀的患者體內有影響蛋白質折疊機器的變異體，那麼這名患者就能得到診斷。

編譯自/ ScitechDaily