約翰霍普金斯大學科學家解開困擾他們30年的夜盲症生物學之謎
約翰-霍普金斯大學的科學家們確定了視網膜視蛋白基因中的G90D 突變是如何導致夜盲症的，從而提供了潛在的治療目標。神經科學家說，他們利用基因工程小鼠解決了光感應蛋白菱形蛋白基因突變如何導致先天性靜止性夜盲症的問題，他們認為這解開了一個長達30 年的生物學謎團。
5月14日發表在《美國國家科學院院刊》上的這項研究結果表明，名為G90D的視紫質基因突變會產生一種不尋常的背景電”噪音”，使眼睛的視桿細胞（即位於眼睛後部視網膜上負責夜間視力的細胞）脫敏，從而導致夜盲症，這種先天性疾病會導致弱光環境下的視力低下。
研究的作者寫道，對異常電活動的識別可以”為未來的治療幹預提供目標”。
約翰霍普金斯大學醫學院神經科學系教授、博士King-Wai Yau 說，這些電事件可以幫助科學家更好地了解眼睛的視桿細胞和視錐細胞是如何運作的。
這項研究由Yau 和博士後研究員Zuying Chai 領導。
“眾所周知，視紫紅質中的G90D突變會產生背景電噪聲，使桿狀細胞脫敏，但這種’噪聲’的性質及其精確的分子來源近30年來一直沒有得到解決，”Yau說。 “我們能夠透過一個G90D rhodopsin表達量非常低的小鼠模型來幫助解決這種疾病的機制問題。”
在比較基因工程小鼠體內G90D 的低表達量和人類夜盲症患者體內G90D 的表達量時，作者得出結論，振幅低但頻率極高的異常電活動可能是導致人類夜盲症的最大原因。
除了不尋常的電噪聲之外，人們還知道視紫質會產生另一種稱為自發熱異構化的電活動，即視紫質分子內部的熱能觸發視紫質隨機活化。與觀察到的異常電活動不同，G90D rhodopsin 的自發異構化表現出振幅高但頻率低的特徵。研究人員在實驗中發現，G90D rhodopsin 的自發性異構化率比正常rhodopsin 高約兩百倍，但它們的桿適配效應並不高，不足以在很大程度上導致人類的夜盲症。
資料來源：King-Wai Yau 實驗室
在大多數情況下，視桿細胞對光線非常敏感，但對於夜盲症患者來說，視桿細胞無法準確探測光線的變化，在黑暗中也無法發揮作用。 Yau 說，夜盲症患者需要更明亮的光線才能在低光源環境下看清東西。
幾十年來，儘管研究人員知道G90D 基因突變，但他們一直難以確定它是如何導致夜盲症的，因為以前帶有這種突變的小鼠模型會產生高水平的背景噪聲，產生類似於背景光的效果，而小鼠的視桿細胞會很快適應這種背景光。這使得研究人員難以準確測量這種突變的訊號效應。
為了解決這個問題，約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員對小鼠進行了基因改造，使小鼠體內的G90D 低表達，這一水平相當於小鼠自然群體中正常視紫紅質表達量的0.1%。
這使研究人員能夠區分G90D 突變小鼠產生的不同類型的活動，就像幾乎沒有或根本沒有等效的背景光存在一樣。
科學家們用一種高解析度的方法記錄了小鼠視網膜中單一視桿細胞的電活動，他們用一根超細玻璃吸管（寬度約為人類頭髮絲的七十分之一）吸入了能夠導電的生理食鹽水溶液。
“實際上可以看到這些事件，”Yau 說。 “我們使用了一種非常特殊的技術–吸管記錄技術，以如此高的分辨率記錄活動，以至於如果一個視黃素分子發生異構化或激活，我們就能看到，因為這會導致電流發生變化。
G90D是與夜盲症有關的四種斜視蛋白突變之一。第一作者Chai說，下一步要做的是確定其他視黃素突變（T94I、A292E和A295V）是如何導致這種病症的。導致G90D夜盲症的機制可能與其他導致此病症的三種視網膜視蛋白突變相似。
編譯來源：ScitechDaily