研究人員正在研究噬菌體，尤其是基因組龐大的”巨型”噬菌體，將其作為對付抗生素抗藥性細菌的潛在工具。這些噬菌體可能被設計成能將抗生素直接輸送到感染部位，為對抗致命病原體提供了一種新策略。 20 世紀初，抗生素作為一種有效治療細菌感染的藥物已被廣泛認可。在整個20 世紀中期，抗生素被認為是抗生素的黃金時代，抗生素也持續開發出來。然而，這黃金時代並沒有持續下去。

隨著抗生素的使用越來越頻繁，細菌也不斷進化。它們變得更有能力戰勝抗生素，使許多抗生素失去了作用。抗生素的有效性持續急劇下降，導致了今天的抗生素抗藥性危機。

巨型噬菌體的治療潛力

科學家現在希望藉助病毒這一非同尋常的盟友來應對這一日益嚴重的威脅。最近，研究人員重點研究了被稱為噬菌體的病毒，將其作為治療和解除抗生素抗藥性細菌的新工具。人們特別關注”巨型”噬菌體–最近發現的具有超大基因組的病毒–這種病毒可被用作特殊的遞送劑，不僅能殺死細菌，還能將抗生素直接遞送到感染源。

但是，為了透過噬菌體提供新型療法，科學家必須先了解這些神秘病毒內部非同尋常的生物組成和機制。

PicA 的圖形影像，PicA 是巨型噬菌體的關鍵部件，負責協調噬菌體核保護殼內的蛋白質運輸。圖片來源：加州大學聖地牙哥分校波格里亞諾實驗室

研究與結論

加州大學聖地牙哥分校生物科學院的研究人員與加州大學柏克萊分校創新基因組研究所和曼谷朱拉隆功大學的同事們在破解巨型噬菌體的幾項關鍵功能方面邁出了實質性的一步。

加州大學聖地牙哥分校生物科學院教授、新論文的資深作者喬-波利亞諾（Joe Pogliano）說：「這些巨型噬菌體擁有龐大的基因組，理論上可以對其進行操縱，使其攜帶的有效載荷能夠更有效地殺死細菌。

如論文中所描述的，生物科學學院研究生蔡斯-摩根（Chase Morgan）領導的研究主要集中在巨型Chimalliviridae 噬菌體上，研究發現這種噬菌體通過形成一個類似於人類和其他生物體細胞核的腔室，在細菌內部進行複製。 Chimalliviridae 的類似細胞核的小室會分離並選擇性地導入某些蛋白質，使其能夠在宿主細菌內複製。但這過程如何展開一直是令人費解的部分。

巨型病毒phikzvirus 或phiKZ 可感染假單胞菌。資料來源：加州大學聖地牙哥分校波利亞諾實驗室

摩根和他的同事利用新的遺傳學和細胞生物學工具，發現了一種關鍵蛋白，他們將其命名為”奇馬拉維病毒A 蛋白導入器”或PicA，這種蛋白就像一種夜總會保鏢，有選擇性地販運蛋白質，允許一些蛋白質進入細胞核內部，但拒絕其他蛋白質進入。他們發現，PicA 能夠協調貨物蛋白在噬菌體細胞核保護殼內的運輸。

摩根說：「這種病毒能夠建立起如此複雜的結構和運輸系統，實在令人驚嘆，我們以前從未見過這樣的病毒。我們所認為的複雜生物學通常是保留給人類和我們數以萬計基因的高等生命形式的，但在這裡，我們在一個只有大約300 個基因的相對微小的病毒基因組中看到了功能類似的過程。

研究人員利用用於研究基因組的可程式RNA工具CRISPRi-ART，證明了PicA 是Chimalliviridae 細胞核發育和複製過程的重要組成部分。

“如果沒有RNA 靶向CRISPR 技術的簡單性和多功能性，直接提出和回答這些問題幾乎是不可能的。我們非常期待看到這些工具如何揭開噬菌體基因組編碼的神秘面紗，”合著者、在諾貝爾獎得主、CRISPR先驅珍妮佛-杜德娜（Jennifer Doudna）手下工作的博士後學者本-阿德勒（Ben Adler）說。

生物科學學院研究生Chase Morgan 和Emily Armbruster，PNAS 論文的共同作者。圖片來源：加州大學聖地牙哥分校波利亞諾實驗室

噬菌體療法的意義

數十億年來，細菌和病毒一直在進行一場軍備競賽，雙方都在不斷進化以對抗對方的適應性。研究人員說，複雜的PicA 運輸系統就是這種激烈、持續的演化競爭的結果。該系統進化得既高度靈活又具有高度選擇性，只允許關鍵的有益元素進入細胞核。如果沒有PicA 系統，細菌的防禦蛋白就會進入細胞核，破壞病毒的複製過程。

由霍華德-休斯醫學研究所（HHMI）資助的”新興病原體計劃”（Emerging Pathogens Initiative）和加州大學聖迭戈分校噬菌體創新應用與治療中心的科學家們正在努力為最終通過基因編排噬菌體來治療各種致命疾病奠定基礎。

論文共同作者、生物科學學院研究生艾米麗-阿姆布魯斯特（Emily Armbruster）說：「我們以前確實不了解蛋白質導入系統是如何運作的，也不知道哪些蛋白質參與其中，因此這項研究是我們了解這些噬菌體成功複製的關鍵過程的第一步。

這類基因編程病毒的未來目標包括銅綠假單胞菌，眾所周知，這種細菌會導致潛在的致命感染，並對醫院中的病人構成威脅。其他有希望的目標還包括大腸桿菌和克雷伯氏菌，它們會引起慢性和復發性感染，在某些情況下會進入血液，危及生命。

編譯來源：ScitechDaily