就在一年多前，歐盟和美國食品藥物管理局批准了一種新型抗逆轉錄病毒藥物用於對抗人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。這種藥物被命名為Sunlenca（Lenacapavir），是同類藥物中第一種專門針對愛滋病毒保護殼（即愛滋病毒外殼）的藥物，為患者提供了一種新的治療方法。

新南威爾斯大學雪梨分校醫學研究人員領導的國際研究小組現在掌握了這種新型藥物如何將愛滋病毒外殼推向破裂點，從而阻止病毒傳播的細節。他們發現的分子機制發表在《生命》（eLife）雜誌上，有助於完善和設計更有效的抗病毒療法。

愛滋病病毒將其遺傳物質包裹在蛋白質外殼中，以保護病毒在進入目標細胞後將其基因組RNA轉化為DNA的途中。 Lenacapavir由生物製藥公司吉利德科學（Giliad Sciences）開發，其設計目的正是為了阻斷病毒衣殼所提供的這種保護。這種強效長效藥物是第一種，也是迄今為止唯一獲得批准的抗愛滋病毒療法。

與戴維-雅克博士一起領導研究小組的蒂爾-伯金教授說：”囊殼在病毒生命週期的多個階段發揮著核心作用，因此是一個非常好的藥物靶點，這一概念是近幾年才出現的。”

透過將細胞感染研究與單分子成像結合，研究人員展示了Lenacapavir如何破壞愛滋病毒的生命週期。有人推測，這種藥物會使囊殼變硬，進而鎖住病毒，阻止它建立感染。相反，研究團隊發現，經過藥物強化的囊膜實際上變得非常脆弱。

Böcking教授說：”我們發現，這種過度穩定實際上導致了囊殼過早破裂，病毒還來不及將其RNA轉化為DNA。”

Lenacapavir會導致愛滋病毒的囊膜破裂，然後才能將其遺傳物質運送到宿主細胞核中。圖片來源：公共衛生圖片庫，疾病管制中心

在目標細胞中，囊殼會在病毒到達細胞核之前破裂，使其遺傳物質暴露在宿主細胞細胞質的敵對環境中。為了研究來Lenacapavir對單一囊殼的長期影響，研究團隊使用了細胞產生的非感染性愛滋病毒樣顆粒。

“利用我們的顯微鏡裝置，我們可以觀察病毒外殼的完整性。透過監測載入囊殼的螢光標籤的釋放情況，我們可以準確地確定囊殼何時破裂，」該研究的主要作者之一沃爾甚博士說。

研究團隊也與英國分子生物學實驗室的Leo James博士和其他同事一起研究了新的囊殼的建造過程，再現了新製作的病毒基因組拷貝被捆綁起來以便從感染細胞中釋放出來的過程。他們發現，Lenacapavir在愛滋病毒生命週期的這個階段也破壞了囊殼的完整性，因為它加速了囊殼的構建，迫使囊殼出現構建錯誤。產生的畸形噬菌體無法正常閉合，也無法保護病毒基因組免受攻擊。

這項研究不僅解決了關於”噬菌體靶向藥物是增強還是削弱噬菌體”的爭論，而且發現的機制還可用於靶向其他病毒，這些病毒通過構建噬菌體來躲避宿主的防禦。

“Lenacapavir比其他任何靶向囊膜的化合物都要好得多。”沃爾甚博士說：”我們的研究結果提供了一個非常好的藍圖，說明這種藥物為何能夠如此有效。”

編譯自: ScitechDaily