約翰斯-霍普金斯大學醫學院的研究人員發現了SYNGAP1基因在記憶和學習中的新作用，顯示該基因的意義超越了酵素活性，也包括突觸的支架功能。這項發現揭示了該基因在調節突觸強度和可塑性方面的雙重作用，可為患有與SYNGAP1基因突變相關的神經發育障礙的兒童提供更好的治療方法。

對小鼠的研究可以為治療SYNGAP1基因突變兒童的大腦發育障礙提供指導。約翰斯-霍普金斯大學醫學院的神經科學家發現了SYNGAP1基因以前未知的功能，該基因的DNA序列控制著包括小鼠和人類在內的哺乳動物的記憶和學習。

這項發現最近發表在《科學》（Science）雜誌上，它可能會影響針對SYNGAP1突變兒童的療法的開發，這些兒童患有一系列以智力障礙、類似自閉症的行為和癲癇為特徵的神經發育障礙。

一般來說，SYNGAP1 和其他基因透過製造調節突觸強度（腦細胞之間的連結）的蛋白質來控制學習和記憶。

研究人員說，以前認為SYNGAP1基因只透過編碼一種蛋白來發揮作用，這種蛋白的作用類似於酶，能調節導致突觸強度變化的化學反應。現在，科學家說，他們在小鼠身上進行的實驗表明，該基因編碼的蛋白質的功能可能更像所謂的支架蛋白，它能調節突觸的可塑性，或突觸隨著時間的推移而變得更強或更弱，與酶的活性無關。他們說，SynGAP 蛋白似乎扮演交通管理者的角色，指揮大腦蛋白質在突觸中的位置和內容。

探索與實驗

約翰霍普金斯大學醫學院神經科學和心理與腦科學布隆伯格特聘教授、所羅門-H-斯奈德神經科學系主任理查德-胡加尼爾博士和他的團隊於1998 年首次分離出SYNGAP1基因。

胡加尼爾說，SynGAP 蛋白在突觸中的含量非常豐富，長期以來，人們一直認為SynGAP 的主要作用是引發調節突觸強度的酵素化學反應。但是，在研究SynGAP 蛋白的過程中，休加尼爾等人開始發現，當SynGAP 蛋白與主要的突觸支架蛋白PSD-95 發生作用時，它們具有一種奇怪的特性。它們會變成液滴，對於酵素蛋白來說，這種結構轉變是不尋常的。

顯示SynGAP（綠色）與突觸處PSD-95 結合的神經元。圖片來源：約翰霍普金斯大學醫學院Yoichi Araki 和Rick Huganir

為了弄清楚並理解SynGAP奇特的液體轉變的目的，胡加尼爾、神經科學導師荒木洋一和胡加尼爾在約翰霍普金斯大學的研究團隊設計了神經元實驗，他們在SYNGAP1基因的所謂GAP結構域中插入突變，從而在不影響其結構的情況下消除SynGAP的酶功能。

約翰-霍普金斯大學的研究小組發現，即使沒有酵素的活性，突觸也能正常運作，這表明結構特性本身對SynGAP 的功能非常重要。

研究團隊接下來在小鼠身上進行了相同類型的基因工程，以去除SynGAP 的酵素功能，結果發現類似：突觸表現正常，突觸可塑性沒有問題，小鼠的學習和記憶行為也沒有困難。研究小組稱，這顯示SynGAP 的結構特性足以保證正常的認知行為。

為了了解SynGAP的結構是如何調節突觸的，科學家們對突觸進行了更仔細的分析，發現SynGAP蛋白與AMPA受體/TARP複合物（加強突觸的神經傳導物質蛋白束）和PSD-95支架蛋白的結合存在競爭。

實驗表明，在靜止狀態下，SynGAP 與PSD-95 緊密結合，不允許它與突觸中的任何其他蛋白質結合。然而，在突觸可塑性、學習和記憶過程中，SynGAP 蛋白會斷開與PSD-95 的連接，離開突觸，並允許神經傳導物質受體複合物與PSD-95 結合。這使得突觸變得更強，增加了腦細胞之間的傳遞。

Huganir說：”這一系列過程並沒有SynGAP典型的催化活性。相反，SynGAP 在與PSD-95 結合時會將其束縛住，但當SynGAP 離開這個突觸時，PSD-95 就會開放，與AMPA受體/TARP 複合物結合。”

在SynGAP 基因突變的兒童中，突觸中的SynGAP 蛋白數量減少了一半左右。由於SynGAP 蛋白的數量減少，PSD-95 可能會更多地與AMPA 受體/TARP 複合物結合，從而改變神經元的連接，導致腦細胞活動增加，這是SynGAP 突變兒童常見的癲癇發作的特徵。

Huganir說，SynGAP的兩種功能–酶和支架蛋白的”交通管理”作用–現在可能對尋找SynGAP相關神經發育障礙的治療方法非常重要。他們的研究還表明，僅針對SynGAP的一種功能可能不足以產生重大影響。

編譯自: ScitechDaily