科學家在早發性癡呆症患者的大腦中發現了一種特殊蛋白質的奇特集群，這為研究人員指出了一種潛在的病因、診斷工具和最終的治療目標。英國醫學研究理事會（MRC）分子生物學實驗室的科學家發現，在額顳葉失智症的發展過程中，TAF15蛋白出現了異常聚集。

在四名失智症患者大腦中透過低溫電子顯微鏡檢測到的TAF15 澱粉樣蛋白絲（黃色）的結構示意圖

雖然針對其他神經退化性疾病的蛋白質聚集和澱粉樣蛋白形成正在進行大量研究，但直到現在，科學界仍無法了解額顳葉失智症的作用機制。

「這項發現改變了我們對額顳葉失智症分子基礎的認識，」該研究的第一作者本傑明-雷斯凱爾迪-法爾孔（Benjamin Ryskeldi-Falcon）博士說。”這是一個罕見的發現，它是已知在神經退化性疾病中聚集的一小群蛋白質中的一個新成員。”

他補充說：『既然我們已經確定了這種關鍵蛋白及其結構，我們就可以開始將其作為診斷和治療這種額顳葉癡呆症的靶標，這與針對阿茲海默症特徵性蛋白澱粉樣蛋白-β和tau蛋白聚集的策略類似。”

研究人員利用原子分辨率冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）研究了四名已故額顳葉失智症患者的大腦。他們希望了解更多有關FUS 蛋白質聚集的信息，而這種聚集以前一直被認為是疾病的誘因。然而，他們卻在TAF15中發現了一個新的分子惡棍。

第一作者史蒂芬-泰特（Stephan Tetter）說：「這是一個意想不到的結果，因為在這項研究之前，人們並不知道TAF15會在神經退化性疾病中形成澱粉樣蛋白絲，也不存在這種蛋白的結構。低溫電子顯微鏡改變了我們對癡呆症和更廣泛的神經退化性疾病的分子病理學的認識，為我們提供了以前的技術所無法提供的洞察力。”

更重要的是，研究人員發現TAF15也與運動神經元疾病（MND）有關，這為研究開闢了新的道路，希望能為這種進行性神經系統疾病開發出更好的診斷和治療方案。

Ryskeldi-Falcon博士說：「有些額顳葉失智症患者同時也患有運動神經元疾病，這種疾病會使患者逐漸失去對肌肉的控制。在這項研究中，有兩名捐贈大腦的人同時患有這兩種疾病。對於這些人，研究人員在與運動神經元疾病相關的大腦區域發現了相同的TAF15聚集結構。”

額顳葉失智症是大腦額葉和顳葉的進行性變性–額葉和顳葉是調節性格、行為和情緒的區域–被稱為早發性失智症，因為它最常在45- 65 歲的人群中被診斷出來。在大約10% 的病例中，這種”無賴”蛋白質似乎是其根源所在。

目前還不清楚TAF15是如何導致癡呆症和MND的，以及它們之間可能存在的潛在聯繫，但這是MRC科學家下一步的研究方向。

Ryskeldi-Falcon博士說：「我們現在正在研究，在沒有額顳葉失智症的情況下，運動神經元疾病患者體內是否存在異常聚集的TAF15。」他補充說：”進行低溫電子顯微鏡的技術挑戰意味著我們只能觀察四個人的大腦。然而，既然我們已經知道了關鍵蛋白質及其結構，我們就有可能開發出在數百個病人樣本中篩選這些異常蛋白質聚集體的工具，以測試它們的廣泛程度。”

這項研究發表在《自然》雜誌。