研究人員發現，對治療藥物中使用的合成信使RNA 進行化學修飾會導致細胞機器誤讀其指令，產生意想不到的免疫反應。重要的是，他們也發現了解決這個問題的方法。

研究人員發現，對治療藥物中使用的合成信使RNA 進行化學修飾會導致細胞機器誤讀其指令，產生意想不到的免疫反應。重要的是，他們也發現了解決這個問題的方法。信使核糖核酸（mRNA）告訴人類細胞如何製造特定的蛋白質。當生物化學家卡塔琳-卡里科（Katalin Karikó）和免疫學家德魯-魏斯曼（Drew Weissman）發現，在合成mRNA 的鹼基（構件）中插入微妙的化學修飾，可以繞過當人體的某些免疫防禦，讓治療藥物進入細胞並發揮其作用時，mRNA 療法就應運而生了。

現在，劍橋大學醫學研究委員會（MRC）毒理學組領導的研究發現，”讀取”mRNA的細胞機器在遇到mRNA療法中常見的一種特殊化學修飾重複時可能會出錯，導致產生”脫靶”蛋白質，從而引發意想不到的免疫反應。重要的是，他們已經找到了解決方案。

該研究的共同通訊作者詹姆斯-塔文蒂蘭（James Thaventhiran）說：”未來mRNA藥物的安全問題在於，誤導性免疫具有巨大的潛在危害，因此應該避免脫靶免疫反應。我們可以從疫苗的mRNA中移除容易出錯的程式碼，這樣機體就會製造出我們想要的免疫反應蛋白，而不會在無意中也製造出其他蛋白”。

細胞的解碼機器被稱為核醣體，它負責”閱讀”天然和合成mRNA的遺傳密碼，從而產生蛋白質。核醣體在mRNA 上的精確定位對於製造正確的蛋白質–即”靶向”蛋白質–至關重要，因為核醣體每次讀取mRNA 的三個鹼基，以決定下一個加入鏈中的蛋白質是什麼。因此，即使核醣體發生最小的變化，也會嚴重扭曲程式碼和生產的蛋白質。

研究人員與肯特大學、牛津大學和利物浦大學的研究人員合作，在接受過輝瑞公司針對SARS-CoV-2 的mRNA 疫苗的人群中測試了產生脫靶蛋白質的證據。在這項研究的21 名患者中，有三分之一的人發現了一種非預期的免疫反應，這種反應沒有產生任何不良影響，原因是在mRNA 中加入了N1-甲基假尿嘧啶。引入這種改良鹼基是為了提高COVID-19 疫苗的安全性和有效性。

當核醣體面對一串經過修飾的鹼基時，大約有10%的時間會”打滑”，導致mRNA被誤讀，產生非預期的蛋白質，這足以引發免疫反應。去除合成mRNA 中的N1-甲基假尿嘧啶後，就不會產生非目標蛋白質了。

該研究的另一位通訊作者安妮-威利斯（Anne Willis）說：”我們的工作為這種新型藥物提出了擔憂和解決方案，是來自不同學科和背景的研究人員之間重要合作的結果。這些發現可以迅速付諸實施，以防止未來出現任何安全問題，並確保新的mRNA療法與COVID-19疫苗一樣安全有效。”

這項研究發表在《自然》雜誌。