成人耳聾後無法恢復聽力，因為內耳的感覺細胞一旦受損就無法再生。在美國國立衛生研究院的部分資助下，南加州大學乾細胞研究人員最近在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表了一項研究，深入探討了這一現象背後的原因，並探索了潛在的解決方案。

小鼠內耳中成排的感覺聽覺細胞（綠色）和支持細胞（紅色）。圖片來源：John Duc Nguyen 和Juan Llamas/Segil 實驗室

“在內耳的非感官支持細胞中，轉化為感官細胞所需的關鍵基因通過一種被稱為’表觀遺傳沉默’的過程被關閉。”其中一篇論文的第一作者John Duc Nguyen 說： “通過研究基因是如何被關閉的，我們開始了解如何重新開啟基因以再生聽力。”Nguyen現在在生物技術公司基因泰克（Genentech）工作，他在南加州大學乾細胞實驗室獲得了博士學位，該實驗室的負責人是尼爾-賽吉爾（Neil Segil），他於2022年因胰腺癌去世。

第二篇論文探討了內耳何時以及如何首先獲得形成感覺聽覺細胞的能力，並描述了兩個可能有助於成人聽力再生的特定基因。

論文的第一作者艾米麗-西子-王（Emily Xizi Wang）說：”我們重點研究了Sox4和Sox11基因，因為我們發現它們是在發育過程中形成感覺聽覺細胞所必需的。”

兩篇論文的共同作者、南加州大學凱克醫學院幹細胞生物學和再生醫學系臨時主席蓋奇-克魯姆普（Gage Crump）補充說：”這兩篇論文不僅是偉大的科學，也是尼爾-塞吉爾作為下一代幹細胞研究人員的傑出導師所留下的永恆遺產的明顯例證。”

沉默不是金

基因被關閉或”沉默”的一種重要方式涉及一種叫做甲基的化合物，這種化合物與DNA結合，使DNA無法訪問，這正是Nguyen的論文所關注的重點。當指示細胞成為感官聽覺細胞的DNA 發生甲基化時，細胞就無法獲取這些指令。

通過對從小鼠內耳中提取的非感官支持細胞進行實驗，阮和他的同事們證實，DNA甲基化會使促進轉化為感官聽覺細胞的基因沉默，其中包括眾所周知的內耳發育主調節基因Atoh1。

一種名為TET 的酶可以去除DNA 中的甲基，從而逆轉基因沉默，恢復支持細胞轉化為感覺毛細胞的能力。因此，當科學家們阻斷TET的活性時，支持細胞保留了DNA甲基化，因此無法在培養皿中轉化為感覺毛細胞。

耐人尋味的是，在另一項實驗中，研究人員測試了慢性耳聾小鼠支持細胞的基因沉默程度。他們發現，基因沉默被部分逆轉，這意味著支持細胞有能力對信號做出反應，轉化為感覺聽覺細胞。這一發現具有重要意義：感覺聽覺細胞本身的喪失可能會部分逆轉慢性耳聾患者支持細胞中的基因沉默。如果是這樣的話，慢性耳聾患者的支持細胞可能已經具備了轉化為感覺聽覺細胞的自然條件。

賽吉爾的長期合作者、貝勒醫學院的安德魯-格羅夫斯（Andrew K. Groves）是這篇論文的通訊作者。

在第二篇論文中，王和她的同事探討了內耳祖細胞何時以及如何獲得形成感覺聽覺細胞的能力。

科學家們確定了祖細胞獲得這種能力的時間：小鼠胚胎髮育的第12天到13.5天之間。在這個窗口期，祖細胞獲得了對來自主調節基因Atoh1的信號做出反應的能力，而Atoh1會在發育後期觸發感覺聽覺細胞的形成。

促使祖細胞對Atoh1 做出反應的是另外兩個改變這些細胞狀態的基因Sox4 和Sox11。在缺乏Sox4 和Sox11 的胚胎小鼠中，內耳的祖細胞無法發育成感覺聽覺細胞。具體來說，Sox4和Sox11的缺失使細胞的DNA無法訪問–這種效應類似於DNA甲基化。由於DNA不能被利用，祖細胞無法對來自Atoh1的信號做出反應。

另一方面，高水平的Sox4和Sox11活性刺激小鼠祖細胞和支持細胞在培養皿中形成感覺聽覺細胞。

更有希望的是，在內耳感覺細胞受損的小鼠中，高水平的Sox4和Sox11活性提高了前庭支持細胞轉化為感覺受體細胞的比例–從6%提高到40%。

“我們很高興能繼續探索內耳細胞在發育過程中獲得分化為感覺細胞能力的機制，以及如何利用這些機制促進成熟內耳感覺聽覺細胞的恢復，”論文通訊作者克休莎-格內德娃（Ksenia Gnedeva）說，她在塞吉爾實驗室完成了博士後培訓，現在是南加州大學蒂娜和里克-卡魯索耳鼻咽喉-頭頸外科以及乾細胞生物學和再生醫學系的助理教授。