耶魯大學的一項最新研究表明，癌細胞中的額外染色體對腫瘤的生長至關重要。移除這些額外的染色體可抑制腫瘤的形成。研究人員說，這些發現表明，選擇性地針對額外染色體可能為治療癌症提供一條新途徑。這項研究最近發表在《科學》雜誌上。

一項新的研究表明，帶有額外染色體的癌細胞依靠這些額外染色體來生長腫瘤，而移除這些額外染色體可以阻止腫瘤的形成。這項研究為選擇性地針對這些額外染色體治療癌症開闢了一條潛在的新途徑。

“人體細胞通常有23對染色體；額外的染色體是一種異常，被稱為非整倍體。”耶魯大學醫學院外科助理教授、該研究的資深作者傑森-謝爾特澤（Jason Sheltzer）說：”以正常皮膚或正常肺組織為例，99.9%的細胞都有正確的染色體數目。但我們100多年前就知道，幾乎所有癌症都是非整倍體。”

然而，我們還不清楚多餘的染色體在癌症中扮演什麼角色–例如，它們是導致癌症還是由癌症引起的。

“長期以來，我們可以觀察到非整倍體，但無法對其進行操作。我們只是沒有合適的工具，”身兼耶魯大學癌症中心研究員的謝爾特澤說。”但在這項研究中，我們利用基因工程技術CRISPR開發出了一種新方法，可以消除癌細胞中的整條染色體，這是一項重要的技術進步。能夠以這種方式操縱非整倍體染色體，將使我們對它們的功能有更深入的了解”。

這項研究由實驗室前成員Vishruth Girish 和Asad Lakhani 共同領導，Vishruth Girish 現在是約翰霍普金斯醫學院的博士生，Asad Lakhani 現在是冷泉港實驗室的博士後研究員。

研究人員利用他們新開發的方法–他們稱之為”利用CRISPR靶向技術恢復非整倍體細胞中的非整倍體”（Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting），或稱”ReDACT”- -靶向黑色素瘤、胃癌和卵巢細胞系中的非整倍體。具體來說，他們切除了1號染色體長部分（也稱為”q臂”）的第三個異常拷貝，這種異常拷貝存在於幾種癌症中，與疾病進展有關，並且發生在癌症發展的早期。當我們消除這些癌細胞基因組中的非整倍體時，就會削弱這些細胞的惡性潛能，使它們喪失形成腫瘤的能力。

基於這一發現，研究人員提出癌細胞可能有”非整倍體”的偏好–這一名稱參考了早先的研究，該研究發現消除癌基因（可將細胞轉化為癌細胞）會破壞癌細胞形成腫瘤的能力。這一發現催生了一種被稱為”癌基因成癮”的癌症生長模型。

在研究額外的1q 染色體拷貝如何促進癌症時，研究人員發現，當多個基因過度表達時，它們會刺激癌細胞生長–因為它們在三條染色體上編碼，而不是典型的兩條染色體。

某些基因的過量表達也讓研究人員發現了一個漏洞，利用這個漏洞，他們可能會將目標鎖定在非整倍體癌症上。

以前的研究表明，1號染色體上編碼的一個名為UCK2的基因是激活某些藥物所必需的。在新的研究中，Sheltzer 和他的同事發現，由於UCK2 的過度表達，具有額外1 號染色體拷貝的細胞比只有兩個拷貝的細胞對這些藥物更敏感。

此外，他們還觀察到，這種敏感性意味著藥物可以改變細胞進化的方向，使其遠離非整倍體，從而使細胞群體的染色體數目正常，因此癌變的可能性較小。當研究人員製造一種含有20% 非整倍體細胞和80% 正常細胞的混合物時，非整倍體細胞佔據了上風：九天后，它們占到混合物的75%。但當研究人員將20%的非畸形細胞混合物暴露在一種依賴UCK2的藥物中時，9天后，非畸形細胞只佔混合物的4%。

謝爾特澤說：”這告訴我們，非整倍體細胞有可能成為癌症的治療靶點。幾乎所有癌症都是非整倍體，因此，如果有辦法選擇性地靶向那些非整倍體細胞，那麼從理論上講，這可能是一種靶向癌症的好方法，同時對正常的非癌組織影響最小。”

在這種方法進行臨床試驗之前，還需要進行更多的研究。但謝爾策的目標是將這項工作推進到動物模型中，評估更多的藥物和其他非整倍體，並與製藥公司合作推進臨床試驗。

謝爾特澤說：”我們對臨床轉化非常感興趣。因此我們正在考慮如何將我們的發現向治療方向拓展。”