約有90% 的藥物無法進入市場，這表明顯然需要提高藥物開發的效率。對於治療癌症的藥物來說，情況也是如此，許多藥物由於各種原因而失敗。現在，研究人員揭示了某些抗癌化合物會產生意想不到的副作用的一個原因。這項研究有助於人們理解為什麼有些藥物比其他藥物更有前景，並提供了一種新的工具，可用於識別這些藥物和候選藥物。

熒光圖像顯示細胞核（紫色）中有正常的核小體（亮橙色），周圍有肌動蛋白絲（深藍色）。圖片來源：斯塔沃斯醫學研究所格頓實驗室塔瑪拉-波塔波娃提供

核醣體生物生成是最基本、最耗能的細胞過程之一，它是製造所有蛋白質的細胞機器的形成過程。對於癌細胞來說，這一過程至關重要。斯托沃斯醫學研究所（Stowers Institute for Medical Research）最近在《eLife》雜誌上發表的一項研究篩選了1000多種現有的抗癌藥物，以評估它們如何影響核仁的結構和功能，核仁是製造核醣體的無處不在的細胞器。“所有細胞都必須製造蛋白質才能發揮作用，因此它們必須製造核醣體，而核醣體本身也是蛋白質複合物，”第一作者、研究員詹妮弗-格頓（Jennifer Gerton）博士實驗室的研究專家塔瑪拉-波塔波娃（Tamara Potapova）博士說，”在癌細胞中，核醣體的生產必須處於超速狀態，以補償需要更多蛋白質的高增殖率。”正常核仁及其在化療藥物抑制轉錄細胞週期蛋白依賴性激酶後的極端應激狀態圖解。圖片來源：斯托沃斯醫學研究所馬克-米勒和塔瑪拉-波塔波娃提供核小體是細胞核的一個特殊部分，它容納核醣體DNA，核醣體RNA 的產生和核醣體的組裝主要在這裡進行。核小體的外觀差異很大，是這一過程總體健康狀況的直觀指標。因此，研究小組找到了一種利用這種變化的方法，並詢問化療藥物如何影響核小體，從而導致核小體應激。格頓說：”在這項研究中，我們不僅評估了抗癌藥物如何改變核小體的外觀，還確定了導致核小體形狀不同的藥物類別。這使我們能夠根據核小體的外觀創建一個分類系統，成為其他研究人員可以使用的資源。”由於癌症的特徵是無節制的增殖，現有的大多數化療藥物都旨在減緩這種增殖。”我們的邏輯是，觀察這些藥物是否有意或無意地影響核醣體的生物生成，以及影響的程度如何，”波塔波娃說。”打擊核醣體的生物生成可能是一把雙刃劍–它會損害癌細胞的生存能力，同時改變正常細胞的蛋白質生產。”不同的藥物會影響癌症生長的不同途徑。那些影響核醣體生成的藥物會誘發不同的核極應激狀態，表現為容易看到的形態變化。然而，核極應激很難測量。熒光圖像顯示抑制轉錄酶或細胞週期蛋白依賴性激酶（CDK）的藥物誘導的核極應激。左上角顯示的是一個正常細胞，兩種重要的核仁蛋白（品紅色和綠色）和DNA（藍色）都被染色。其餘面板顯示CDK 或轉錄抑製藥物對核小體的影響。圖片來源：斯塔沃斯醫學研究所格頓實驗室塔瑪拉-波塔波娃提供波塔波娃說：”這是阻礙這一領域發展的問題之一。細胞可以有不同數量、不同大小和形狀的核小體，要找到一個能完全描述”正常”核小體的單一參數一直是個挑戰。開發這一工具（我們稱之為”核小體正常性評分”）使我們能夠精確測量核小體應力，其他實驗室也可以用它來測量其實驗模型中的核小體應力。 “通過對核極應激抗癌化合物的全面篩選，研究小組特別發現了一類酶，即細胞週期蛋白依賴性激酶，抑制這類酶幾乎可以完全破壞核仁。許多這類抑製劑在臨床試驗中都失敗了，而它們對核仁的有害影響以前並沒有得到充分認識。藥物在臨床試驗中失敗的原因往往是其脫靶效應可能導致過多的意外毒性。這意味著，針對一種途徑設計的分子也可能影響另一種途徑或抑制細胞功能所需的酶。在這項研究中，研究小組發現了對整個細胞器的影響。波塔波娃說：”我希望這項研究至少能讓人們進一步認識到，一些抗癌藥物可能會對核仁造成意想不到的破壞，這種破壞可能非常突出。在新藥研發過程中應考慮到這種可能性”。