短效蛋白質控制著細胞中的基因表達，並發揮著從協助大腦連接到強化機體免疫反應的關鍵作用。這些蛋白質起源於細胞核，在達到目的後會迅速降解。幾十年來，研究人員對這些重要蛋白質從細胞中降解和清除的機制一直不得而知–直到現在。

在一次跨部門合作中，哈佛大學醫學院的研究人員發現了一種名為midnolin 的蛋白質，它在降解許多短壽命核蛋白的過程中發揮著關鍵作用。研究表明，midnolin 是通過直接抓住蛋白質並將其拉入細胞廢物處理系統–蛋白酶體，並將其破壞。

科學家發現了一種細胞降解不需要的蛋白質的新方法，這些蛋白質會影響重要的神經、免疫和發育基因。這一發現可能有助於治療由細胞中蛋白質失衡引起的疾病。

研究結果最近發表在《科學》雜誌上。

共同第一作者、哈佛醫學院神經生物學研究員Xin Gu說：”這些特殊的短壽命蛋白質已經為人所知40多年了，但沒有人確定它們究竟是如何降解的。”

由於在這一過程中被分解的蛋白質會調節與大腦、免疫系統和發育有關的重要功能基因，科學家們最終可能會將這一過程作為控制蛋白質水平的目標，從而改變這些功能並糾正任何功能障礙。

“我們發現的機制非常簡單，而且相當優雅，”共同第一作者、HMS 遺傳學博士候選人Christopher Nardone 補充說。”這是一項基礎科學發現，但對未來有很多影響。”

眾所周知，細胞可以通過用一種叫做泛素的小分子標記蛋白質來分解蛋白質。標籤會告訴蛋白酶體不再需要這些蛋白質，從而將其破壞。已故的弗雷德-戈德堡（Fred Goldberg）在哈佛醫學院完成了這一過程的大部分開創性研究。

然而，有時蛋白酶體分解蛋白質時不需要泛素標籤的幫助，這讓研究人員懷疑存在另一種不依賴泛素的蛋白質降解機制。

Nardone說：”文獻中有零星證據表明，蛋白酶體能以某種方式直接降解無標記的蛋白質，但沒有人明白這是如何發生的。”

有一類蛋白質似乎是通過另一種機制降解的，那就是刺激誘導轉錄因子： 這些蛋白質在細胞受到刺激後迅速生成，並進入細胞核打開基因，然後迅速被破壞。

Gu說：”一開始，讓我印象深刻的是，這些蛋白質極不穩定，它們的半衰期很短–一旦產生，它們就會發揮功能，之後很快就會被降解。”

哈佛醫學院布拉瓦特尼克研究所內森-馬什-普西（Nathan Marsh Pusey）神經生物學教授邁克爾-格林伯格（Michael Greenberg）與哈佛醫學院和布里格姆婦女醫院格雷戈爾-孟德爾（Gregor Mendel）遺傳學和醫學教授斯蒂芬-埃利奇（Stephen Elledge）是這篇論文的共同第一作者。

從少數到數百

為了研究這一機制，研究小組從兩個熟悉的轉錄因子入手： 格林伯格實驗室對Fos 和EGR1 進行了廣泛研究，前者在學習和記憶中發揮作用，後者則參與細胞分裂和存活。研究人員利用埃利奇實驗室開發的複雜蛋白質和基因分析方法，鎖定了midnolin這種有助於分解這兩種轉錄因子的蛋白質。後續實驗發現，除了Fos 和EGR1，midnolin 還可能參與分解細胞核中的數百種其他轉錄因子。

Gu 和Nardone 回憶說，他們對自己的研究結果感到震驚和懷疑。為了證實他們的發現，他們決定要弄清楚midnolin 究竟是如何靶向和降解如此多不同的蛋白質的。

Nardone說：”當我們確定了所有這些蛋白質之後，關於midnolin機制究竟是如何工作的還有許多令人費解的問題。”

借助一種名為AlphaFold 的機器學習工具（可預測蛋白質結構），再加上一系列實驗室實驗的結果，研究小組得以充實這一機制的細節。他們發現，midnolin有一個”捕捉結構域”–該蛋白質的一個區域可以捕捉其他蛋白質，並將它們直接送入蛋白酶體，在蛋白酶體中被分解。這個”捕捉結構域”由兩個獨立的區域組成，這兩個區域通過氨基酸連接在一起（就像一根繩子上的手套），能抓住蛋白質中一個相對非結構化的區域，從而使midnolin能夠捕捉多種不同類型的蛋白質。

值得注意的是像Fos 這樣的蛋白質負責開啟基因，促使大腦中的神經元根據刺激進行接線和重新接線。IRF4等其他蛋白質通過確保細胞能夠製造功能性B細胞和T細胞，激活支持免疫系統的基因。

埃利奇說：”這項研究最令人興奮的地方在於，我們現在了解了一種不依賴泛素化的降解蛋白質的新的通用機制。”

誘人的轉化潛力

在短期內，研究人員希望更深入地研究他們發現的機制。他們正計劃進行結構研究，以更好地了解midnolin 如何捕獲和降解蛋白質的細節。他們還在製造缺乏midnolin的小鼠，以了解這種蛋白質在不同細胞和發育階段的作用。

科學家們說，他們的發現具有誘人的轉化潛力。它可能提供一種途徑，研究人員可以利用它來控制轉錄因子的水平，從而調節基因表達，進而調節體內的相關過程。

格林伯格說：”蛋白質降解是一個關鍵過程，它的失調是許多失調和疾病的基礎，包括某些神經和精神疾病，以及一些癌症。”

例如，當細胞中Fos 等轉錄因子過多或過少時，可能會出現學習和記憶問題。在多發性骨髓瘤中，癌細胞會對免疫蛋白IRF4 上癮，因此它的存在會助長這種疾病。研究人員尤其感興趣的是，找出哪些疾病可能是開發通過mindolin-蛋白酶體途徑發揮作用的療法的理想候選者。

Gu說：”我們正在積極探索的一個領域是如何調整該機制的特異性，以便它能特異性地降解感興趣的蛋白質。”